酰胺质子转移成像的临床研究进展

贾绚，赖灿，马晓辉

浙江大学医学院附属儿童医院 放射科，杭州市，310052

0 引言

MR成像技术在我国已经发展了数十年，在临床医学的多个领域都展现出现代科技的先进性，发挥着不可或缺的作用。在众多MR新技术中，APT是化学交换饱和转移（Chemical Exchange Saturation Transfer，CEST）技术中的一个分支[1]，已经受到了临床广泛的关注和认可。如果要检测细胞内的代谢情况或者描绘细胞内的生理状态实时曲线，我们是很难直接进行操作，但可以通过APT来进行间接的操作，原理是检测细胞内细胞质中的多肽分子或者内源性游离蛋白，通过检测这些物质的活性、数量，就可以表现出上述细胞内的情况与信息[2]。凭借APT的作用可以为疾病提供早期诊断和疗效预测评估，目前已证明它在许多临床常见疾病中的应用价值。

1 APT成像技术

作为CEST的一个附属技术，APT成像技术的原理与CEST大致相同，但有着自己不同的技术特点。ZHOU等[3]通过收集不同频率脉冲的水信号，得到了一条称之为“Z谱”的曲线，通过观察该曲线就可以反映出物质中游离水信号的强弱程度，正常情况下，水峰+3.5 ppm的位置为酰胺质子峰值，我们可以加入同样浓度的饱和物质，如果游离水的信号变弱，这就说明物质中存在APT反应，我们就是通过该信号的变化，来获取内部环境改变信息。APT信号的变化取决于酰胺质子和水质子之间的交换率，两者的交换率取决于体内的蛋白质浓度和pH值[4-6]。在化学环境一定的情况下，蛋白质（多肽）的浓度与APT信号强度呈正相关[5-6]。同样的，APT信号强度与细胞中pH值也呈正相关。酰胺质子和游离水质子的交换速率决定了APT成像信号是否成功采集，而体内的pH和蛋白质决定了这种交换速率是否成功[7-8]。每0.5个单位的pH变化，交换率变化50%至70%，因此观察到的APT信号变化可以认为是pH变化的结果，这些都已经得到证实。在难以检测小pH变化的肿瘤中，蛋白质（多肽）的浓度与APT信号强度呈正相关，肿瘤组织或细胞中也是如此。但APT成像在实际操作中仍受许多因素的干扰，如扫描中的预饱和能量、适当的扫描时间、机器磁场强度（B0）、RF辐射幅度（B1）、激励次数（Number of Excitation,NEX）、翻转角度和在聚合物磁化的竞争中直接水饱和（溢出效应）以及随后的饱和交换或偶极耦合池等，均可对APT成像造成不同程度的影响。

2 APT成像在临床的应用进展

APT技术已在临床多个领域展开应用，并取得了公认的诊断价值。

2.1 脑肿瘤评价与分级、疗效评估的应用

由于肿瘤细胞增殖需要蛋白质的参与和表达，而且酰胺质子（蛋白质和多肽）的浓度高于正常细胞，故APT在临床上首先应用于脑肿瘤评估[8-9]。利用蛋白质组学研究，HOBBS等[10-11]学者发现人类胶质母细胞瘤生长中蛋白质增殖水平与肿瘤Gd造影剂强化显著相关，即肿瘤增强最明显的实质部分蛋白质含量明显高于轻度强化以及非强化部分的蛋白含量。临床诊疗中，对于高级和低级胶质瘤、脑膜瘤治疗方法和预后评估均有不同方式，而在影像上高级别和低级别胶质瘤通常表现出相似改变。增强扫描很难区分有着强化的高级别胶质瘤和部分也会有强化表现的低级别胶质瘤，故常规增强扫描对胶质瘤的分级不甚敏感，而作为金标准的穿刺病理不仅具有侵入性且容易出错。而在APT成像上，因为肿瘤细胞增殖不受控制，所以游离蛋白浓度较大，APT信号强度与游离蛋白浓度呈正相关，所以这种情况下，APT信号较强，而部分低级别却有强化的胶质瘤其APT信号强度明显低于高级别胶质瘤[12]。通过与细胞增殖标志物Ki-67和细胞密度相关联研究弥漫性神经胶质瘤中的APT信号传导，OSAMU等[13]学者发现随着细胞的增加，每个细胞的移动蛋白和肽都递进式增加，APT信号强度也逐渐增加，且肿瘤坏死表现出比没有坏死的有更高的APT信号强度，故弥漫性胶质瘤的分级越高，APT信号越高，凭借良好的灵敏度（93%）和特异性（100%），将来有望取代金标准病理性穿刺。

手术和放化疗的临床治疗直接影响患者的总体存活率，确定治疗是否有效、肿瘤是真正的进展还是伪进展阶段、改变放疗和化疗方案或继续支持治疗，APT成像还可以进行专业的评估肿瘤治疗后效果和反应[14-15]。在恶性胶质瘤患者中，DONAAHUE等[16]学者发现，无论是真正的进展还是伪进行性放化疗，传统的MRI序列中都观察到T2WI和FLAIR高信号和Gd增强，由于真性进展肿瘤内细胞过多和含有丰富的细胞质，而假性进展组中肿瘤内细胞性降低，故APT显示假性进展肿瘤，即APT呈轻度强度，而真性进展肿瘤则呈现明显强度。

2.2 多发性硬化症的应用

多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）累及脊髓时，常规MRI序列的T1WI和T2WI可以检测出病变，提示体内的炎症、坏死和萎缩。但是，由于对体内生物化学变化不敏感，且坏死和萎缩属于MS晚期表现，因此评估病变的能力受限。BY等[17]利用APT可以间接检测与蛋白质相关的酰胺质子的原理，在研究中发现：MS患者正常出现白质（Normal Appearing White Matter，NAWM）的酰胺质子转移加权（Amide Proton Transfer-weighted，APTw）信号与健康对照显著不同。APT信号增加的NAWM可能是由轴突损伤时蛋白质降解增加所致，导致更高浓度的可溶性蛋白质和肽种类APT信号。MS患者的NAWM中APT的巨大差异可能是组织损伤的早期生物标志物，这对于疾病早期提供病理特异性的生物标志物，对于疾病监测、治疗和预后产生了积极影响。

2.3 肝性脑病的应用

肝性脑病（Hepatic Encephalopathy，HE）是肝硬化最常见的并发症，与肝硬化相关的氨通过血脑屏障进入大脑，使得大脑中氨浓度升高而致相关的脑功能损伤。等[18]通过研究酰胺质子转移加权（Amide Proton Transferweighted，APTw）在HE的成像中发现：6个大脑区域（小脑、枕叶皮质、壳核、丘脑、尾状核、白质）的w图像测试组间差异与血氨相关。在明显HE患者的小脑和枕叶皮质中发现APTw强度降低，提示APTw强度与血液之间呈负相关，故肝性脑病与APTw信号的区域特异性减少有关，特别是在小脑和闭塞性皮质中，这些信号变化很可能是高氨血症或肝脑退化过程的结果，并与疾病严重程度平行发展。

2.4 子宫颈癌的应用

子宫颈鳞状细胞癌（Cervical Squamous Cell Carcinoma，SCCC）是一种常见的妇科恶性肿瘤，术前活组织检查通常用于评估临床上的病理分级。病理活检属于有创检查，且可因人工取样误差和样本量有限而导致评估差池。HE等[19]通过将子宫颈鳞状细胞癌按组织学分成三个等级后，对比APT信号强度（APT SI）与标准化摄取值（SUV），发现三个等级的APT SI显著不同，且与组织学分级呈正相关。APT成像是一种很有前途的方法，有望将来用于预测子宫颈鳞状细胞癌的病理分级。

2.5 直肠癌的应用

直肠癌（Rectal Cancer）是目前癌症相关死亡的重要原因之一。磁共振成像（MRI）在治疗前已经广泛接受原发性直肠癌的局部分期[20]，ADC作为直肠癌肿瘤恶性肿瘤的成像生物标志物[21]，在预测对直肠癌的反应方面的作用一直存有争议。CEST作为一种新颖的对比，已经引起了分子成像领域的关注[3,22]。NISHIE等[23]应用APT成像与ADC对照研究发现：直径5 cm或以上直肠癌的平均APT SI显著升高；平均APT SI分化不良的腺癌显著高于分化良好的腺癌，而各组之间的ADC没有显著差异。这说明APT SI与肿瘤分级呈正相关，可以预测直肠癌的肿瘤恶性程度，且预测肿瘤分级的能力优于ADC。同时，NISHIE等[24]还通过直肠腺癌化疗后组织学上变性和坏死程度的分级与平均APTWI SI对照，发现低反应组的平均APTWI SI显著高于高反应组，由此推论APT成像可以预测直肠癌患者对化疗药物的反应，有助于选择治疗策略，即直肠癌患者的个性化治疗。

3 在儿童腹部肿瘤中的前景展望

儿童腹部肿瘤严重威胁着患儿的生命，近年来呈直线上升趋势，而肿瘤的分子分型与肿瘤的行为、预后、对化疗药物的反应密切相关。以往，影像学检查增强CT和MRI利用计算机技术合成三维可视图像在大体水平对肿瘤及周围重要结构进行三维重建，全方位观察肿瘤形态、血管走向与肿瘤压迫或侵犯的影响等，为临床制定合理手术方案或进行术前规划提供依据。然而，儿童因为常规无法配合，在CT或MRI检查前5岁以下都需要镇静，常规增强扫描过程中Gd-DTPA（二乙三胺五醋酸钆）造影剂在高压注射器注射时容易引起患儿苏醒造成检查失败。同时，存在过敏反应的患儿不能进行增强检查，容易造成肾脏纤维化，这些都会影响临床的治疗方案的制定。基于APT技术无辐射且不需要注入钆对比剂的成像优势，可以用于评估儿童腹部肿瘤的成像特点，并根据APT值和PH值的变化，对肿瘤进行分子分型和治疗效果的量化评估，以实现个性化诊疗，更精确地指导临床以最小的代价起到最佳的疗效，这非常适用于儿童的检查需要。

总之，APT成像无电离辐射，无需注射外源性对比剂，具有良好的空间分辨率，可以在临床诊断、病情监测以及预后评估等方面发挥重要作用，具有广阔的发展前景。