激光类医疗器械临床试验方案设计探讨

吴建元，黄志民，蔡君龙，陈博，黄建英

1 武汉大学 中南医院 临床试验中心，武汉市，430071

2 武汉芸禾光电技术有限公司，武汉市，430000

0 引言

激光类医疗器械产品以其精准性、微创性的优势，在皮肤科、口腔科、康复科、外科[1-5]等临床领域应用越来越广泛，新应用、新功能的激光类医疗器械产品不断更新换代。由于激光对人体眼部和皮肤等部位的伤害风险程度较高，因此其安全性和有效性越来越受到重视。现行法规中，临床用激光类医疗器械产品尚未完全纳入免于临床试验目录，部分激光类医疗器械产品应当开展临床试验，进行安全性及有效性评价。

临床试验方案是验证器械产品安全性、有效性最关键的规定性文件，方案设计应科学合理。目前针对激光类医疗器械临床试验方案设计的主要参考的指导文件包括：《医疗器械临床试验质量管理规范》[6]、《医疗器械临床试验设计指导原则》[7]、《半导体激光治疗机（第二类）注册技术审查指导原则》[8]等。由于激光类医疗器械产品设计多样、用途广泛，存在一定的产品差异，因此时常会出现试验方案设计过程中对照选择不合理、临床评价标准不准确、入排标准不够明晰等问题。本研究结合实际产品情况，对激光类医疗器械临床试验方案设计的常见问题进行探讨，为临床试验设计提供指导和帮助。

1 激光产品分类

根据GB 7247.1—2012《激光产品的安全 第一部分设备分类、要求》[9]，激光产品分为1类、1M类、2类、2M类、3R类、3B类和4类激光产品，产品类别越高，则风险越高。根据上述风险管控原则，3B及4类激光产品风险较高，应按照第三类医疗器械进行管理，其余类别医疗激光产品则按照第二类医疗器械进行管理。

医疗器械分类目录对激光产品的应用和特性进行了明确划分。按照最新医疗器械分类目录[10]，激光类医疗器械产品主要分为以下6个类别：①一级类别为01有源手术器械，二级类别为01-02激光手术设备及附件；②一级类别为06医用成像器械，二级类别为06-13光学成像诊断设备；③一级类别为09物理治疗器械，二级类别为09-03光治疗设备；④一级类别为16眼科器械，二级类别为16-04眼科测量诊断设备和器具和16-05眼科治疗和手术设备、辅助器具；⑤一级类别为18妇产科、辅助生殖和避孕器械，二级类别为18-07辅助生殖器械；⑥一级类别为20中医器械，二级类别为20-02中医治疗设备等。

2 试验方案设计探讨

2.1 临床试验方法的选择

根据《医疗器械临床试验设计指导原则》[7]，临床试验设计的基本类型主要有平行对照设计、配对设计、交叉设计、单组设计四种。激光类医疗器械临床试验最常选择平行对照设计，即试验组和对照组同时进行临床研究。如果临床试验中激光类器械结合其它治疗手段一起治疗，也可采用配对设计和交叉设计的方式进行。临床试验具体设计方法应视治疗方式而定。

2.2 对照品的选择

伦理委员会肩负着对受试者合法权益的保护职责，往往会重点关注医疗器械临床试验的对照品选择。因此在试验设计时，对于不直接采用已上市产品做对照，对照产品与试验产品激光波长不一致、能量参数不一致等的情况，申办方应详细、合理地解释其科学性和有效性。

在激光类医疗器械临床试验中，对照品的选择一般遵循以下原则：

（1）已有同类上市产品，应首选同类产品作为对照品。对照品的安全性和有效性是经过临床验证的，将其设为参照物，可以直观地看到结论中安全性和有效性的比较结果。此外，由于常规产品上市周期长，其临床应用广泛，使用经验丰富，也相对增加了试验成功的概率。

（2）尚无同类上市产品作为对照，对于对照设备为全新产品或上市不久，则可能出现无法通过购买或租赁的方式获得对照设备。按照《医疗器械临床试验设计指导原则》要求，对于治疗类产品，在选择阳性对照时，如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法[7]。因此，申办方可以选择适应症一致，功能或机理相似的产品作对照，也可选择采用传统标准治疗方法（金标准或得到广泛应用的治疗方法）进行对照，但应有合理的理由。应当注意的是，在多中心临床试验中，各中心应按照统一的临床试验方案实施研究，且各中心所采用的对照设备原则上应是同一品牌和同一型号。

（3）皮肤色素祛除治疗类激光器械产品，此类激光器械临床评价的特点是可以通过干预治疗前后的影像学资料或检测手段，直观地判定治疗效果，因此常会采用自身治疗前后比对的方式，判定治疗的有效性，通过记录试验过程中的体征变化，不良反应的发生，判定其安全性。

综上，激光类医疗器械临床试验对照方法需要根据具体产品特性进行选择，如果主管部门后续发布有相应的临床试验相关指南或指导原则，则应遵照指导原则进行。

2.3 评价指标的确定

临床试验过程中应明确产品的适用范围和评价指标，并根据产品特性，确定临床试验安全性和有效性观察终点。医疗器械临床试验常见的评价指标确定原则是：①国内外普遍使用的、公认的评价指标和标准；②相关文献报道中，其产品与试验产品相近或评价标准相适合；③自定评价指标和标准（一般是根据不同受试群体，结合现有公认的指标，予以详解或改良的指标）。

评价指标包括有效性评价指标和安全性评价指标，具体如下。

2.3.1 有效性指标的选择

有效性评价指标应是科学的和被广泛认可的，通常分为主要评价指标和次要评价指标。主要评价指标是与试验目的有本质联系、能确切反映器械疗效或安全性的指标，因此应尽量选择相对直观、有客观证据可以体现的指标[11]。主要或次要指标应尽可能量化，其表现形式一般采用定量指标和定性指标相结合的方式。量化过程是定性判定的基础，进而对数据的变化进行定性的判定，将治疗效果分级量化，一般分为有效和无效等，并据此判定受试者临床试验结果。

例如某半导体激光治疗仪治疗疼痛的临床试验，疼痛评分（VAS）作为主要评价指标，是可以通过疼痛评分尺，对疼痛的值进行量化。评分尺上，一端刻度为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；示值越大，疼痛感越强；让受试者根据自我感觉在尺上标出分值位置，从而确定VAS分值。疼痛治疗效果评价标准[12]（分级量化）分为临床治愈：VAS加权值A-B/A×100≥75%；显效：VAS加权值A-B/A×100≥50%～75%；有效：VAS加权值A-B/A×100≥25%～50%；无效：VAS加权值A-B/A×100≤25%。其中A为治疗前疼痛评分值，B为治疗完成后疼痛评分值。

2.3.2 安全性指标的选择

相比于有效性指标，医疗器械使用安全性更应被关注，但临床试验设计中有效性指标的关注程度往往较高，容易忽视安全性评价指标的设置。

《医疗器械临床试验设计指导原则》中对安全性指标的评价进行了明确的区分，包括受试者安全和设备安全。受试者安全指标包括治疗部位的局部反应和全身反应，如是否有红肿热痛，以及血压升高、失眠等。设备使用安全评价指标包括产品光洁度、电气和生物安全性能、器械自身和配套器械的操作性能，以及产品结构和功能设计是否满足临床需要、是否耐高温灭菌和多次消毒（灭菌）后产品性能是否变化等内容。临床试验设计者应当重点关注安全性指标设置，充分考虑产品应用过程中受试者和使用者的安全。

2.4 评价方式的明确

临床试验方案中应明确规定各评价指标的观察目的、定义、观察时间点、指标类型、测定方法、计算公式（如适用）、判定标准（适用于定性指标和等级指标）等[7]。评价方式的差异可能造成评价结果和结论的误差，因此不仅需要合理地设置指标，同时也应明确指标确定的路径和方式。近年来，越来越多的临床试验机构要求临床试验方案，特别是多中心临床试验方案中对相关评价指标的路径、方法、设备要求等进行明确。对于评价方式容易出现差异的情况，可考虑统一采用第三方评价或检测的方式减小中心间差异。

示例：采用照片作为影像资料的临床试验，应在试验开始前就明确使用的相机规格型号，曝光参数（感光度、光圈设置等、相机输出效果）等，保证输出参数的一致，保证试验结果相对准确。各参研中心在试验开始前，应进行相关培训，保证评价标准的统一。

2.5 入排标准确定的依据

（1）入选标准确定的依据

入选标准是受试者能够入组临床试验的最基本条件，其确定依据应有充分的理由和可操作性。此外，在试验设计中还应考虑试验的实际情况，如受试者的年龄、性别、病程要求、依从性、不适用人群等，进一步确定试验入选标准。

以肩周炎诊断标准为例，《临床诊疗指南-骨科分册》（2009年）[13]中肩周炎的诊断标准为：①可有肩部外伤史；②主要症状是逐渐加剧的肩部疼痛，伴有肩部功能活动障碍和僵硬，不同程度的影响日常生活和工作；③患有肩部肌肉萎缩，以三角肌萎缩最明显；压痛点在肩峰下滑囊，肱二头肌长头、喙突及结节间沟等处；外展、内外旋活动受限，部分患者可因上肢血液循环障碍出现手部肿胀、发凉；④X线检查可有骨质疏松征象，有时肩峰下有钙化影。肩关节造影见关节挛缩，下部皱褶消失等改变。而文献[14]中肩周炎的诊断标准为：①多为中老年患病，多为单侧患病；少数病人双侧同时发病；曾经有肩部损伤史或曾经有局部外固定史、受寒史、偏瘫史，也有无任何诱因发病者；②本病早期以疼痛为主，后期以功能障碍为主；肩部昼轻夜重为本病一大特点；③肩部活动受限，肩关节以外展、外旋、后伸最明显，少数人内收、内旋亦受限，但前屈受限较少；④X线早期检查多无改变，中晚期可见肩部软组织钙化，肩锁关节骨质疏松、关节端增生或关节间隙变窄等。

通过比较可得知：骨科分册书和文献描述在X光诊断、疼痛、活动受限等实质性内容上的描述基本一致，但侧重点存在部分差异，如骨科分册在标准第三条中侧重于强调以三角肌萎缩最为明显，而文献描述中则强调肩部活动受限。骨科分册书作为教科书类标准，原则上应作为首选诊断依据，但如果文献描述属于教科书的延伸和发展，且更能起到实际操作指导，也可选择更接近临床标准的文献描述作为诊断依据。

（2）排除标准的确定依据

排除标准一般可从同类产品的说明书或相关指导文件及文献中予以查阅。激光类医疗器械产品常见的禁忌人群有：缺血性心脏病或装有心脏起搏器的患者、精神障碍者、孕妇、肿瘤患者、皮肤黑色素瘤患者、照射部位皮肤有红斑、红肿、溃烂的患者等。

从伦理受试者保护角度考虑，应对弱势群体如孕妇、精神异常者，以及特殊群体如军人、公司雇员、无自主行为能力人群等进行保护。从试验的特性考虑，应排除依从性差的患者、研究者认为不适合参加的受试者。

此外，申办方在试验设计时还应注意在国内外监管部门的不良事件数据库。如：国家药品监督管理局发布的《医疗器械不良事件信息通报》，《医疗器械警戒快讯》，美国食品药品管理局申请人与用户机构设备使用数据库（MAUDE），英国医疗器械警报（MDA）等，搜索激光类医疗器械相关不良事件的报道、同类器械器械召回报道等，并进行综合分析与讨论，判定是否需要列入排除的标准。

2.6 医疗器械缺陷管理

医疗器械产品缺陷，是指临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下，存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险。在医疗器械临床试验过程中，对于发现的医疗器械缺陷，申办方及相关试验人员应及时进行分析，提供缺陷报告，并采取必要的措施以保障受试者的人体健康和生命安全，如暂停试验、紧急医疗救治等。

当器械产品缺陷仅限于外观、操作便捷性、标识等方面，不影响产品的安全和性能时，可以向申办方提出改进意见，在合适时予以设计完善。当器械产品缺陷影响或可能影响正常使用、受试者的安全、有效性判定等重要问题时，研究者应立即暂停试验，并向申办方及其它研究机构进行通报。申办方应协同研究者，对缺陷问题进行分析，对已参与或使用过器械产品的受试者的健康风险进行评估，并将评估结果上报医院伦理委员会和临床试验管理部门。针对已出现的器械缺陷情况，伦理委员会应当重新审核、评估该临床试验是否需要暂停或终止，直至风险排除。对于发生的严重不良事件，还应按规定时间和程序上报监管部门等。

2.7 盲法在激光类医疗器械临床试验设计中的应用

盲法是临床试验过程中避免偏倚的重要措施，在医疗器械审评发补过程中常会要求说明试验设计未使用盲法的理由等内容。医疗器械临床试验盲法的实施需要根据具体产品特性、适应症以及伦理批准情况而定。对于设备外观相似或一致，并采取安慰剂治疗、联合相关治疗方式共同完成治疗时，可采用单盲或双盲设计。

对于激光类医疗器械产品，由于试验器械与对照器械在外形、照射方式、操作方法等方面可能存在明显差异，因此盲法设计可能存在一定的困难，但为了减少偏倚的出现，在试验设计时仍应充分考虑和分析。例如，在器械外观基本一致等情况下，可考虑通过遮盖设备铭牌等方式，让受试者不知道所使用的设备组别，从而进行单盲设置。对于无法设盲的情况，也可参照《医疗器械临床试验设计指导原则》[7]采取不完全设盲的方式进行试验：即在完成受试者筛选和入组前，受试者和研究者均不知晓分组信息（即分配隐藏）；或在伦理许可的前提下，受试者在完成治疗前，不知晓分组信息；或采用第三方盲态数据审核，以减少主观因素的影响和偏倚的产生。

3 结语

科学合理的临床试验方案设计，不仅是法规的要求，也是临床试验是否能顺利实施的关键。激光类医疗器械产品种类和应用非常广泛，在进行临床试验方案设计时无法一概而论。本研究以激光类器械临床试验设计中常见问题为突破口，重点介绍了激光类医疗器械临床试验方法、对照的选择，分析了试验过程中评价指标、评价方式、入排标准的确定方法和依据，探讨了盲法在激光类医疗器械临床试验设计中的应用，并强调了试验过程中的医疗器械缺陷管理，以期为临床试验设计人员提供参考。