上海奉贤地区手足口病患者并发甲损害相关因素分析

申 洁，黄 蓉，王时光，唐群力，范 晴

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD)是一种由肠道病毒感染引起的常见传染病，主要发生在5 岁以下儿童。2000 年国外首次报告HFMD 与Beau's 线和（或）甲脱落有关[1]。Beau's 线表现为指（趾）甲板出现横向凹陷的沟线，甲脱落表现为甲板出现横向断裂，远端松动但仍然连接与近端甲板上。2000 年—2009 年几乎没有关于两者关联的报道，近年来HFMD 相关性Beau's 线和（或）甲脱落这种后期的并发症越来越引起学者的关注[2-4]，但其发生的相关因素不明确。故笔者对此进行前瞻性分析，以期明确HFMD 后并发Beau's 线和（或）甲脱落发生的相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集上海市奉贤区中心医院皮肤科2015 年8月—2017 年8 月临床HFMD 疑似患者，对其咽拭子标本进行病毒核酸检测发现肠道病毒阳性患者，符合中国《手足口病诊疗指南（2010 年版）》中规定的HFMD 临床确诊标准。Beau's 线认定：指（趾）甲板出现横向凹陷的沟线；甲脱落的认定：甲板出现横向断裂，远端松动但仍然连接与近端甲板上。排除标准：①引起甲病相关的其他局部和系统性疾病，如甲周湿疹、甲扁平苔藓等；②近期有指部、甲及甲周外伤史、有咬甲癖等情况者。本研究通过上海市奉贤区中心医院伦理委员会的审批，所有患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 记录患者的基本情况 ①一般情况：年龄、性别、地域分布、基础疾病史等；②临床症状：体温、起病时间、发热情况等临床症状；③皮损情况：皮损发生部位，发疹时间等。

1.2.2 实验室检查 采集患者的咽拭子标本，采用瑞士Roche 公司Roche High Pure Viml RNA Kit 试剂盒提取标本病毒核酸，达安生物科技有限公司肠道病毒71 型（EV-A71）、柯萨奇病毒A16 型（CV-Al6）、柯萨奇病毒A6 型（CV-A6）、肠道病毒通用型（EV），荧光测定试剂盒配制反应体系，实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）仪（ABI，steponePlus）进行核酸扩增反应，PCR 检测 EV-A71、CV-Al6、CV-A6 和其他肠道病毒。

1.2.3 随访 按照《手足口病治疗指南》进行治疗，并在痊愈后第2、3、6个月，由皮肤科医生通过复诊、电话等方式进行随访，记录甲损害症状、出现日期、持续时间、受累甲的数量及用药史。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0 软件进行统计学分析。计量资料采用t检验；计数资料采用卡方检验和Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共收集到HFMD 患者580 例，均由皮肤科医生完成最终确诊。580 例患者中，有30 例在随访过程中脱落（脱落率5.17%），失访的主要原因为电话无法接通或电话号码为空号等。550 例HFMD 患者中，男312例，女238 例，男女比例1.3﹕1，年龄3 个月～25 岁，平均发病年龄（3.45±1.55）岁，主要的发病年龄6个月～6 岁，占90.5%。所有患者经过对症支持治疗，均痊愈。对550 例患者进行PCR 核酸扩增检测分析，其中EV-A71 105 例，占19.09%；CV-Al6 155 例，占28.18%；CV-A6 127 例，占23.09%；其他肠道病毒163 例，占29.64%。

2.2 甲损害情况

550 例HFMD 患者中，68 例出现甲损害（图1），发生率为12.36%（68/550）。68 例患者中男39 例，女29 例，男女比例1.34﹕1，平均发病年龄（3.23±1.68）岁，主要发生在6 个月～6 岁，达到整个甲损害患者占90.4%，年龄6 个月～25 岁。其中表现为Beau's 线者18 例（26.47%），Beau's 线并发甲脱落30 例（44.12%），甲脱落20 例（29.41%）。HFMD 后的1 ～2 周和2 ～3周出现Beau's 线和（或）脱甲率最高。观察到Beau's线宽度在1 ～2 mm（图1）。受累病甲仅位于指甲者36 例，指（趾）甲同时发生者20 例，仅位于趾甲者12 例，甲受累1 ～20 个，平均受累4 个。

图1 手足口病患者甲Beau's线和（或）甲脱落临床表现

2.3 甲损害的相关因素分析

有甲损害和无甲损害两组患者在性别、年龄、年龄分布、地域分布、是否发热、病程、甲周是否有皮损、用药方面差异无统计学意义；在病毒型别方面的差异存在统计学意义，脱甲多见于CV-A6 感染者（P＜0.05）（表1）。手足口病确诊患者中，EV-A71、CV-Al6、CV-A6、其他肠道病毒手足口病均可发生甲损害，CV-A6 型发生率最高，为36.22%，不同型别手足口病脱甲发生率差异有统计学意义（χ2=89.327，P＜0.05），（表2）。

表1 两组患者基本临床特征对比

表2 550例HFMD患者不同病原菌确诊甲损害比较

2.4 甲损害预后

电话随访68 例患者，甲均恢复正常，指甲受累患者恢复的时间短于趾甲受累者，手足口病发病至甲痊愈时间见表3。

表3 68例甲损害患者预后

3 讨论

HFMD 的病原主要是EV-A71、CV-A16、CV-A6和其他肠道病毒。EV71 于1969 年在美国首次确认，CV-A16 是早期发现的HFMD 病原体，近年部分地区CV-A6、CV-A10 有增多趋势。HFMD 后并发的甲损害主要表现为部分或全部指（趾）甲出现Beau's 线和（或）脱甲，Beau's 线由Beau1846 年最早发现并报道[5]，多在全身或局部因素影响甲母质功能数天后发生，如严重系统性疾病、创伤、寒冷、雷诺病、药物、某些突发疾病等，可能是由于甲母质上皮功能暂时受限所致[6]。本研究发现HFMD 预后的1 ～2 周或2 ～3周出现Beau's 线和（或）脱甲率最高，占比分别为44.12%和36.76%。推测甲母质上皮受HFMD 影响是一过性的，疾病过后甲母质上皮恢复增生，产生大量甲板，从近端甲皱襞下增生向远端缓慢生长，6 ～10 d 生长1 mm。如果观察及时大概是3 周内能够观察到甲近端有损害，也有患者观察到Beau's 线或脱甲处距离甲根比较远，说不清楚出现的时间，一般可以根据Beau's 线距离甲近端的长度来大致判断疾病何时影响甲母质上皮。Beau's 线的深度表示损伤的程度，最严重表现为甲板出现一横向断裂，完全断开形成脱甲。本次研究68 例甲损害患者中表现为Beau's 线者占26.47%（18 例），Beau's 线并发甲脱落占44.12%（30例），甲脱落29.41%（20 例）。Beau's 线的宽度表示甲母质受损伤的时间[7]，笔者观察到Beau's 线宽度在1 ～2 mm，正好与HFMD 1 ～2 周病程吻合。

HFMD 后Beau's 线和（或）甲脱落机制不明，发热可以引起甲Beau's 线[7]，但本次研究中未发热患者也出现了HFMD 后甲损害。本研究对比两组患者是否发热及发热用药未发现有统计学差异；说明甲损害与发热及退热药物无明显关系。炎症可以诱发甲Beau's 线[8]，但皮损分布与甲损害的出现并无明显相关性。18 例患者手足均有皮损，但指（趾）甲并未同时受累，25 例患者仅手或足部有皮损，但指(趾)甲均出现病变，两组患者甲周皮损的发生率无统计学差异，因此炎症不能用来解释所有患者的症状。本研究还对比两组患者的性别、年龄、地域分布、病程相关因素未发现有统计学差异，说明HFMD 后脱甲与其性别、年龄、地域分布、病程这些临床特征无明显关联。有研究推测Beau's 线和（或）甲脱落是由于感染HFMD 肠道病毒类型不同。台湾的一项研究显示，CV-A6 感染引起的脱甲发生率为37%，明显高于非CV-A6 感染引起的脱甲率5%[9]。西班牙一个HFMD 相关的甲脱落报道了多种相关病毒，Valencia地区由CV-A10 和CV-A16 引起，马德里由柯萨奇病毒B1 引起，Saragozza 地区由柯萨奇病毒B1、B2 引起[10,11]。李垣君等[12]在广州地区甲脱落患者咽拭子中检测到CV-A6、EV-A71 等多种肠道病毒，提示多种肠道病毒与甲脱落相关。一系列研究意味着不止一种病毒可能引起甲母质损伤。本研究检测68 例HFMD 后并发甲损害患者咽拭子标本，有甲损害和无甲损害两组患者病毒类型的差异有统计学意义。脱甲多见于CV-A6 感染者，因此对于CV-A6 型手足口病感染者，要警惕脱甲症的发生，提前做好宣传和防控工作，避免因脱甲症的出现引起患者家属的担忧和医生的误诊和过度医疗。

通过临床观察和分析，笔者认为HFMD 后的甲损害是该病的一个后期并发症，临床上表现为Beau's线和（或）甲脱落，无自觉症状，指（趾）甲均可受累，儿童和成人均可出现。其发病过程为近端的Beau's线逐渐向远端发展，随着甲生长，病甲渐脱离甲床，翘起，直至脱落。近端新生甲多较薄、软，触之柔韧，甲下绯红。由于这一过程多症状轻微，笔者观察患者甲的变化均是暂时性的，随后均有自发再生长，对儿童的生长发育无明显影响。