戈那瑞林联合重组人生长激素治疗特发性中枢性性早熟女童的中期随访研究

李春，岳彩虹

(开封市儿童医院 内分泌科，河南 开封 475000)

特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)属于儿童常见的一种内分泌疾病，多发于女性儿童，可造成患儿骨骼发育迅速，部分产生骨骺提前闭合，可直接对成年终身高造成严重影响[1]。戈那瑞林是促性腺激素释放激素类似物，可有效降低促性腺激素分泌，延缓骨成熟，但其在应用过程中难以平衡骨生长，对部分患儿成年身高造成一定影响。基于此，本研究在戈那瑞林治疗基础上加用重组人生长激素，旨在探究该联合用药方案在ICPP女童治疗中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2014年8月至2015年10月32例ICPP女童作为研究对象，其中发病年龄为3～10岁，平均(7.12±1.38)岁，遗传靶身高为86.5～185.3 cm，平均(135.35±24.32)cm，治疗时骨龄(BA)平均(8.56±1.02)岁，较实际年龄早(2.01±0.58)岁。本研究经开封市儿童医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 选例标准纳入标准：(1)均确诊为ICPP女童；(2)患儿家属签署知情同意书。排除标准：(1)伴有肾上腺、中枢神经系统肿瘤、性腺等肿瘤；(2)促性腺激素释放激素类似物依懒性早熟；(3)外源性甾体类激素或医源性接触等因素所致性早熟。

1.3 治疗方法(1)静脉注射2.5 μg·kg-1·m-2戈那瑞林(马鞍山丰原制药有限公司，国药准字H10960063)进行促性腺激素释放激素激发试验，分别在注射前与注射后0.5、1、1.5、2 h后采集静脉血，使用化学发光法定量检测试剂盒检测各个时间点血清性激素[雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)]水平。(2)采用戈那瑞林进行深部肌内注射，初始剂量为100 μg·kg-1·m-2，28 d注射1次，根据患儿第二性特征变化及身高生长速度调整用药剂量为60～90 μg·kg-1·m-2，持续治疗至少18个月。用药期间，当患儿身高生长速率小于每月0.5 cm，且至少连续2个月无变化时，加用重组人生长激素(中山海济医药生物工程股份有限公司，国药准字S20053036)，0.01～0.012 IU·kg-1·d-1，持续添加至少6个月。

1.4 观察指标(1)统计比较治疗前及治疗后6、18、24个月第二性特征变化。(2)统计比较促性腺激素释放激素激发试验血清FSH、LH峰值水平与E2水平。(3)统计比较治疗前及治疗后各个时间点身高变化，骨龄(BA)测定方法采用Greulich-Pyle骨龄图谱进行测定，预测成年身高(PAH)根据Bayley-Pinneru计算方法计算。

2 结果

2.1 第二性特征变化治疗后子宫体积、卵巢体积较治疗前小(均P<0.05)，治疗后各时间点子宫体积、卵巢体积比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 治疗前后第二性特征变化比较

注：与治疗前比较，aP<0.05。

2.2 血清FSH、LH峰值水平与E2水平治疗后各时间点血清FSH、LH峰值水平与E2水平较治疗前降低(均P<0.05)，治疗后各时间点血清FSH、LH峰值水平与E2水平相比，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后血清FSH、LH峰值水平与E2水平比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；FSH—卵泡刺激素；LH—促黄体生成素；E2—雌二醇。

2.3 身高变化治疗后各时间点BA、PAH高于治疗前(均P<0.05)，且随治疗时间增加，BA、PAH逐渐提高。治疗前与治疗后各时间点BMI比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 治疗前后身高变化比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；BA—骨龄；PAH—预测成年身高；BMI—体质量指数。

3 讨论

目前，临床认为治疗ICPP患儿的关键在于恢复其相应年龄内生理状态，改善成年身高。戈那瑞林属于促性腺激素释放激素类似物，是治疗ICPP患儿的首选药物，可持续对GnRH受体产生作用，有效抑制血清LH、FSH水平，进而减少性激素分泌，延长骨生长及骨龄成熟时间，避免骨骺过早闭合，改善成年最终身高[2]，但其在发挥积极作用的同时对骨生长产生了一定抑制作用。有研究报道，戈那瑞林不但能抑制患儿身高突增，还可造成其生长速度过缓而降低预测成年身高值[3]。

重组人生长激素是具有和人体自分泌生长激素结构一致的一种大分子蛋白质，可促使骨骼线性生长，进而促使骨骼发育加速。张莉等[4]研究发现，促性腺激素释放激素类似物联合生长激素可有效促进特发性矮小女孩的成年终身高提高。本研究在戈那瑞林治疗期间，当出现患儿身高生长速度至少持续2个月小于每月0.5 cm时添加重组人生长激素，结果发现，治疗后子宫体积、卵巢体积小于治疗前，治疗后各时间点血清FSH、LH峰值水平与E2水平低于治疗前，表明戈那瑞林联合重组人生长激素可有效控制第二性特征，降低性激素水平。治疗后各个时间点BA、PAH较治疗前高，且随治疗时间增加，BA、PAH逐渐提高，表明二者联合用药可改善患儿生长速度，提高预测成年身高值。

综上，在应用戈那瑞林治疗ICPP患儿期间，应密切关注其生长速度，及时加用重组人生长激素，以确保维持正常生长速度，提高预测成年身高值。