化痰法治疗后循环缺血性眩晕有效性及安全性的系统评价

岳文华，张肖倩，杨静，王凌

后循环缺血性眩晕主要由椎-基底动脉系统缺血性改变所致［1］。据统计，全球平均每年新增脑血管病死亡数量患者约为3 万［2］，脑血管病已成为导致死亡的第二大病因。缺血性脑卒中患者数量约占所有脑卒中患者的70%［3］，其中后循环卒中患者数量占20%～25%［4］。 针对后循环缺血急性期患者，西医治疗以溶栓为主，预防以口服抗血小板聚集、扩张血管、改善脑血流动力学药物为主［1，5］，虽具有一定临床效果，但存在一定程度的不良反应。后循环缺血性眩晕在中医学中属“眩晕”范畴，古代医家朱丹溪曰“无痰则不做眩”，因此中医治疗后循环缺血性眩晕以化痰法为主，其不仅具有明显疗效，还可降低不良反应发生率，提高患者生存质量。本研究采用系统评价方法，旨在分析化痰法治疗后循环缺血性眩晕的有效性及安全性，以为临床推广化痰法提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索万方数据知识服务平台、中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）等中文数据库及The Cochrane Library、PubMed、EMBase 等英文数据库，中文检索词：“眩晕”“后循环缺血性眩晕”“化痰”“祛痰”“豁痰”“中医”“中医药”，英文检索词：“posterior circulation ischemia”“vertigo”“phlegm method”“remove phlegm”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal”。检索时间为建库至2019 年6 月，并手动审核相关参考文献。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究类型：临床随机对照试验；（2）研究对象：后循环缺血性眩晕患者，并符合《中国后循环缺血的专家共识》［5］《中医病证诊断疗效标准》［6］、《中药新药临床研究指导原则（试行）》［7］及《中医内科学》［8］中的后循环缺血性眩晕诊断标准，不限年龄、性别及证型；（3）干预措施：对照组患者采用西药治疗；试验组患者采用化痰方（汤）或化痰方（汤）联合西药治疗，其中试验组患者所用方（汤）治法中明确写明有“化痰”“豁痰”“祛痰”则不限纳入研究所用的方剂剂型、剂量及疗程；（4）结局指标：临床有效率、中医证候积分、血脂指标〔包括总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）〕、椎-基底动脉〔包括左椎动脉（LVA）、右椎动脉（RVA）、基底动脉（BA）〕血流速度、血液流变学指标（包括血小板聚集率、血液黏度、全血高切黏度、全血低切黏度）、血同型半胱氨酸（Hcy）水平、血浆纤维蛋白原（FIB）水平、不良反应。

1.2.2 文献排除标准 （1）临床试验方案不合理，无明确的研究对象纳入与排除标准及样本量＜20 例；（2）干预措施涉及针灸、食疗、外用药等其他治疗方案的个案报道、专家经验、临床试验等；（3）无法获得完整数据或全文文献；（4）重复文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由两位研究员根据文献纳入与排除标准独立检索数据库并筛选文献，如有分歧及不确定的相关纳入资料则请课题专家组复核并协助裁定。文献提取内容包括第一作者、发表年份、例数、治则、干预措施、药物组方、疗程及结局指标

1.4 质量评价 采用Cochrane 评价手册5.1.0 中的偏倚风险评估工具评价文献方法学质量，包括是否为随机分配、是否分配隐藏、是否对研究者和受试者施盲、是否对研究结果评价者施盲、结果数据是否完整、是否选择性报告研究结果、是否有其他偏倚来源7 项内容，偏倚风险分为“high risk（高偏倚风险）”“unclear risk（不清楚偏倚风险）”及“low risk（低偏倚风险）”，通过仔细阅读纳入文献并评估其偏倚风险，若有不确定信息则请课题专家组协助权衡。

1.5 统计学方法 采用Review Manager 5.3 软件进行Meta分析，计数资料以RR 及其95%CI 表示，计量资料以MD及其95%CI 表示。各文献间异质性检验采用I2检验，当I2≤50%，P＞0.1 时，表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；当50%＜I2≤75%，P＜0.1 时，表明各文献间有较高统计学异质性，应通过敏感性分析或亚组分析以检查异质性来源，如未能找到异质性来源则采用随机效应模型进行Meta 分析；若I2＞75%，P＜0.1 则认为文献间统计学异质性过大，放弃Meta 分析，进行描述性分析。绘制倒漏斗图以评价报道临床有效率文献的发表偏倚。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初步检出460 篇文献，根据文献纳入与排除标准最终纳入23 篇文献［9-31］，文献筛选流程见图1。纳入的23 篇文献共包含2 246 例患者，其中观察组1 148 例、对照组1 098 例，纳入文献的基本特征见表1。

2.2 质量评价 随机分配：8 篇文献［9，12，19，23-24，27-29］采用随机数字表法，1篇文献［26］采用随机计算机分组法，偏倚风险为“low risk”；14 篇文献［10-11，13-18，20-22，25，30-31］描述随机方法但未明确指出具体方法，偏倚风险为“unclear risk”。分配隐藏及盲法：23 篇文献均无分配隐藏方案，且未采用盲法，偏倚风险为“unclear risk”。结果数据的完整性：2 篇文献［15，19］报道了患者在治疗过程中退出的具体原因，其他文献结果数据未缺失，偏倚风险为“low risk”。选择性报告研究结果：1 篇文献［27］未报道预先设定的“肝、肾功能及心电图”，偏倚风险为“high risk”；22 篇文献［9-13，15-26，28-31］未选择性报道研究结果，偏倚风险为“low risk”。其他偏倚来源：23 篇文献均无法明确其他偏倚来源，偏倚风险为“unclear risk”。详见图2。

2.3 Meta 分析

2.3.1 临床有效率

2.3.1.1 临床有效率 22 篇文献［9-20，22-31］报道了临床有效率，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.90），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，试验组患者临床有效率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.19，95%CI（1.15，1.24），P＜0.000 01，见图3〕。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.3.1.2 亚组临床有效率 根据纳入文献的干预措施分为中药化痰法＋西药组与西药组［9-12，14，18-20，22-26，28-31］和中药化痰法组与西药组［13，15-17，27］，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.97；I2=0，P=0.58），采用固定效应模型进行亚组Meta分析，结果显示，中药化痰法＋西药组患者临床有效率高于西药组，差异有统计学意义〔RR=1.22，95%CI（1.16，1.27），P＜0.000 01〕；中药化痰法组患者临床有效率亦高于西药组，差异有统计学意义〔RR=1.13，95%CI（1.05，1.21），P=0.000 5，见图4〕。

2.3.2 血脂指标

2.3.2.1 TC 4 篇文献［9，11，13，15］报道了治疗后TC，各文献间有统计学异质性（I2=64%，P=0.04），采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示，试验组患者治疗后TC 低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-0.32，95%CI（-0.62，-0.02），P=0.04，见图5〕。

2.3.2.2 LDL-C 4 篇文献［9，11，13，15］报道了治疗后LDL-C，各文献间有统计学异质性（I2=75%，P=0.007），采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示，试验组患者治疗后LDL-C 低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-0.34，95%CI（-0.66，-0.03），P=0.03，见图6〕。

图2 Cochrane 偏倚风险评估结果Figure 2 Cochrane assessment results for risk of bias

图3 对照组与试验组患者临床有效率比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of clinical effective rate between control group and test group

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

图4 对照组与试验组亚组临床有效率比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of subgroup analysis of clinical effective rate between control group and test group

图5 对照组与试验组患者治疗后TC 比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of TC between control group and test group after treatment

2.3.3 血小板聚集率 2 篇文献［11，15］报道了治疗后血小板聚集率，文献间无统计学异质性（I2=0%，P=1.00），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，试验组患者治疗后血小板聚集率低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-7.99，95%CI（-10.29，-5.69），P＜0.000 01，见图7〕。

2.3.4 血Hcy 水平 2 篇文献［20，22］报道了治疗后血Hcy 水平，文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.74），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，两组患者治疗后血Hcy 水平比较，差异无统计学意义〔MD=-1.67，95%CI（-3.74，0.40），P=0.11，见图8〕。

2.3.5 血浆FIB 水平 2 篇文献［13，25］报道了治疗后血浆FIB水平，文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.48），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，试验组患者治疗后血浆FIB 水平低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-0.43，95%CI（-0.50，-0.36），P＜0.000 01，见图9〕。

2.4 描述性分析 报道中医证候积分，TG，LVA、RVA、BA血流速度，血液黏度，全血高切黏度，全血低切黏度异质性的文献间有统计学异质性（I2＞85%，P＜0.000 01），需采用描述性分析，结果发现试验组患者治疗后上述指标均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 不良反应 5 篇文献［11-12，15，20，29］报道了不良反应，其中4 篇［11-12，20，29］报道未出现不良反应；1 篇［15］报道观察组患者出现轻度腹泻，对照组患者出现疲惫感、胃部烧灼感，两组患者不良反应均未做特殊处理，而后症状消失。

图6 对照组与试验组患者治疗后LDL-C 比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of LDL-C between control group and test group after treatment

图7 对照组与试验组患者治疗后血小板聚集率比较的森林图Figure 7 Forest plot for comparison of platelet aggregation rate between control group and test group after treatment

图8 对照组与试验组患者治疗后血Hcy 水平比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of blood Hcy level between control group and test group after treatment

图9 对照组与试验组患者治疗后血浆FIB 水平比较的森林图Figure 9 Forest plot for comparison of plasma FIB level between control group and test group after treatment

2.6 发表偏倚分析 22 篇文献报道了临床有效率［9-20，22-31］，绘制其发表偏倚的倒漏斗图发现，散点对称性欠佳，存在发表偏倚，见图10。

3 讨论

图10 报道临床有效率文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 10 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported clincial effective rate

后循环缺血性眩晕主要因椎-基底动脉系统缺血性改变所致，是后循环缺血最常见的临床症状［1］。后循环缺血性眩晕在中医学中属“眩晕”范畴，其最早在《内经》中称为“眩冒”。《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》中曰“心下有支饮，其人苦冒眩”，认为痰饮是导致眩晕的重要因素；《丹溪心法·头眩》曰“头眩，痰夹气虚并火，治痰为主，夹补气药及降火药”，强调无痰则不作眩并提出痰水致眩学说；《景岳全书》曰：“善治痰者，惟能使起不生，方是补天之手”，历代医家的论述均提示眩晕与痰具有密切联系［32］。眩晕病位在脑，病性为本虚标实，与肝、脾、肾密切相关。痰是人体津液代谢异常的产物，既是眩晕的诱发因素，也是眩晕的产物［31，33］。研究表明，后循环缺血性眩晕患者痰证表现率达90%［34］，因此化痰法在临床治疗后循环缺血性眩晕方面具有重要作用。另有研究表明，化痰法可通过多靶点治疗后循环缺血性眩晕，在调节血脂、抑制动脉血管病变及改善血流变学方面具有明显优势，其作用机制可能与改善血管内皮细胞功能、稳定血管脂质斑块等有关［35］。

“眩晕”是国家中医药管理局所明确指定的中医优势病种［36］，但中医药治疗具有个体化，而由于本研究纳入的临床随机对照试验药物不同，因此不能对某单味中药治疗后循环缺血性眩晕的临床安全性及确切疗效做出定论。系统评价是在全面、系统地对所纳入文献进行评价的基础上对多个研究进行收集并综合统计分析，以达到某个统一的研究目的［37］。本系统评价结果显示，试验组患者治疗后临床疗效，治疗后TC、LDL-C、血小板聚集率、血浆FIB 水平，中医证候积分，TG，LVA、RVA、BA 血流速度，血液黏度，全血高切黏度，全血低切黏度均优于对照组，且两组患者未发现严重不良反应，表明化痰法治疗后循环缺血性眩晕的临床疗效确切。

现有文献证据表明，化痰法治疗后循环缺血性眩晕的临床疗效确切，可有效改善患者血脂指标及血液流变学指标，且安全性较高；但本系统评价存在以下局限性：（1）方法学质量偏低：纳入的23 篇文献未完全明确随机分配隐藏方案，可能会产生一定的选择性偏倚和实施性偏倚；（2）异质性来源无法确定。因此，化痰法治疗后循环缺血性眩晕患者的有效性及安全性仍需更多大样本量、高质量研究进一步证实。