新生儿CRKP院内感染性肺炎的危险因素分析

刘媛，王婉霞

榆林市第二医院新生儿科1、质量控制科2，陕西 榆林 719000

随着现代广谱类抗菌药物的应用和普及，因细菌感染导致的多种疾病致死率显著下降，但同时细菌耐药的问题在临床实践中也愈加严重[1-2]。耐受碳青霉烯类抗生素肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumonia，CRKP)是目前较为常见的一种医院内条件致病菌，其能够在不同的医院和其他医疗机构间传播，也是院内感染性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)的主要致病菌之一[3-4]。相较于碳青霉烯类抗生素敏感肺炎克雷伯菌(ciirbapenein-sensitiveklebsiella pneumonia，CSKP)，CRKP对于碳青霉烯类抗生素和头孢菌素类抗生素都具有较强的耐受性，给HAP患者的用药和治疗都带来一定的障碍和风险[5]。新生儿由于器官发育不完全，机体抵抗力较弱，极易在出生后的院内环境遭受细菌感染从而出现HAP，而感染CRKP的患儿则更加难以进行用药选择，给临床治疗带来困难[6]。本研究通过对比感染CRKP和CSKP的HAP患儿各项危险因素，以分析新生儿在出生后感染CRKP的独立危险因素，为临床治疗和护理提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2019年6月间在榆林市第二医院出生并接受治疗且符合以下纳入和排除标准的110例肺炎克雷伯菌感染的HAP新生儿作为研究对象。纳入标准：①所有新生儿均于本院出生，同时新生儿母亲产前检查资料齐全；②患儿经主治医师诊断符合新生儿获得性肺炎诊断标准[7]；③患儿经检查无明显肝肾功能缺损。排除标准：①母亲产前检查资料缺失或不全者；②出生时合并呼吸综合窘迫症、肺不张或其他早期肺部疾病者；③入院前存在二次转院或二次入院等情形者。根据患儿的临床诊断资料和后续诊断情况，按照患儿所感染肺炎克雷伯菌的耐药情况分为观察组和对照组，观察组为耐碳青霉烯类抗生素肺炎克雷伯菌患儿45例，对照组为碳青霉烯类抗生素敏感肺炎克雷伯菌患儿65例。本研究所有内容均经院内自然伦理医学委员会审核通过，患者及其家属对研究内容知情且签署研究详情告知书。观察组患儿中男性23例，女性22例；早期新生儿(日龄≤7 d)24例，晚期新生儿(7 d＜日龄≤28 d)21例。对照组患儿中男性31例，女性34例；早期新生儿(日龄≤7 d)30例，晚期新生儿(7 d＜日龄≤28 d)35例。两组患儿在性别比、日龄方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 药敏检测方法 转入科室诊疗后当天对患儿进行咽拭子采集，同时于入院后每日清晨继续对患儿进行咽拭子采集，利用美国临床和实验室标准化协会(CLSI)所推荐的K-B纸片扩散法对细菌耐药性进行检测，检测仪器采用法国梅里埃VITEK 2-compact全自动微生物鉴定及药敏分析系统，检测时以最小抑菌浓度法(minimal inhibit concentration，MIC)为检测标准，CRKP的诊断参考细菌培养检测结果，定义为细菌培养液对亚胺培南和美罗培南中的至少一种耐药(MIC≥4 mg/L)。敏感菌种检出时间定义为患儿在入院后检测首次出现CRKP或CSKP的时间为准。

1.2.2 危险因素分析方法 主要对患儿下列各项基本资料进行收集并进行单因素分析：(1)患儿胎龄、分娩方式、性别、住院天数及感染前是否入住新生儿重症监护病房(NICU)等一般资料；(2)患儿出生后10 min内Apgar评分；(3)患儿入院时肺炎克雷伯菌的检出数量；(4)患儿出现肺炎克雷伯菌感染前是否使用碳青霉烯类抗生素(含头孢西丁、头孢呋辛、头孢哌酮、利奈唑胺、美罗培南等药物)；(5)患儿出现肺炎克雷伯菌感染前其喉部是否进行过入侵性操作(鼻饲、插管吸痰、胃肠减压等)；(6)CRKP或CSKP检出前的累计培养次数；(7)患儿母亲年龄；(8)患儿母亲产前是否存在妊娠期高血压综合征(PIH)、早产、胎盘早剥等情况；(9)患儿母亲妊娠期间是否应用抗生素。并将单因素分析中有意义的变量纳入Logistic多元回归分析模型，以研究新生儿出现CRKP的独立危险因素。

1.3 肺炎克雷伯菌感染诊断标准 当患儿在常规体液检验(唾液、血液、尿液)中出现肺炎克雷伯菌，且咽拭子培养结果显示肺炎克雷伯菌时或患儿出现相应感染症状时(肺不张、心衰、显著肺损伤及呼吸窘迫综合征)，认为患儿存在肺炎克雷伯菌感染。

1.4 统计学方法 应用统计学软件包SPSS21.00对本研究中患者的测定数据进行分析，计量资料呈正态分布以均数±标准差(±s)表示，两组间独立样本比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05；将单因素分析有意义的因素纳入Logistic进行多元回归分析；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 新生儿发生CRKP感染的单因素分析 单因素分析结果显示，患儿感染前入住NICU、患儿感染前应用碳青霉烯类抗生素、患儿母亲产前存在PIH、产前应用碳青霉烯类抗生素、早产、胎盘早剥等因素为新生儿感染CRKP的危险因素，与对照组相比差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 新生儿发生CRKP感染的多因素分析 将单因素分析中存在差异的6个变量纳入Logistic模型进行多元回归分析，分析结果显示，患儿感染前入住NICU、患儿感染前及患儿母亲产前应用碳青霉烯类抗生素、患儿母亲产前存在PIH为新生儿感染CRKP的独立危险因素(P＜0.05)，见表2。

表1 新生儿发生CRKP感染的单因素分析结果[±s，例(%)]

表1 新生儿发生CRKP感染的单因素分析结果[±s，例(%)]

项目患儿日龄(d)男/女(例)Apgar评分分类P值0.424 6 0.724 4 0.838 6观察组(n=45)10.86±1.24 23/22 42(93.33)3(6.67)1(2.22)44(97.78)27/18 37.23±0.91 12.59±2.50 14(31.11)21(46.67)1(2.22)3.55±0.69 27.39±1.48 15(33.33)7(15.56)4(8.89)14(31.11)≥7＜7＞2≤2对照组(n=65)11.05±1.21 31/34 60(92.31)5(7.69)2(3.08)63(96.92)33/32 37.52±1.04 12.87±2.41 2(3.08)1(1.54)2(3.08)3.41±0.80 27.61±1.55 1(1.54)0(0)1(1.54)3(4.62)χ2/t值0.801 6 0.124 4 0.041 5入院时肺炎克雷伯菌检出量(mg/L)0.073 20.786 7顺产/剖宫产(例)患儿胎龄(周)患儿总住院天数(d)患儿感染前入住NICU患儿感染前存在碳青霉烯类抗生素应用史患儿感染前存在喉部侵入性操作CRKP或CSKP累计培养次数患儿母亲平均年龄(岁)患儿母亲产前存在PIH患儿母亲出现胎盘早剥患儿早产患儿母亲产前存在碳青霉烯类抗生素应用史0.913 8 1.511 9 0.590 0 16.813 1 33.846 2 0.073 2 0.953 5 0.745 4 21.626 4 10.798 3 4.684 8 14.286 9 0.339 1 0.133 5 0.556 4＜0.05＜0.05 0.786 7 0.342 5 0.457 6＜0.05 0.001 0 0.030 4 0.000 2

表2 新生儿发生CRKP感染的多因素分析结果

3 讨论

肺炎克雷伯菌是目前临床上HAP常见的病原菌之一，从病原学研究角度来看，肺炎克雷伯菌属于多重耐药的肠杆菌科细菌，在细菌的增殖过程中，会伴随大量ESBLs和AmpC酶的表达，因此其对常用药物包括第三代头孢菌素和氨基糖苷类药物都表现出较为明显的多重耐药性[8-9]。在国内一些较早的药敏试验文献中指出，肺炎克雷伯菌不但对所有头孢菌素和氨曲南耐药，对喹诺酮类、氨基糖苷类也可耐药，但同时也可被克拉维酸、舒巴坦及三唑巴坦抑制，但其对β内酰胺类/β内酰胺类酶抑制剂类和碳青酶烯类敏感[10-11]；因此临床上对于因肺炎克雷伯菌感染引起的HAP多采用碳青霉烯类抗生素进行治疗，同时出于治疗效率和安全性的考虑，碳青霉烯类抗生素也常常被应用到新生儿HAP感染的治疗当中[12-13]。

但随着目前临床上抗生素滥用的情况愈发严重，许多原本对碳青霉烯类抗生素敏感的细菌种类开始演变出明显的耐药性。在国外一些关于CRKP的研究中发现，碳青霉烯类与β-内酰胺类抗菌药物对于CRKP均无明显效果，在碳青霉烯类抗生素广泛应用的地区，CRKP的感染率和耐药率甚至呈现爆发式增长，感染形势严峻且传染率高[14-16]。

目前CRKP对于阿米卡星、庆大霉素、环丙沙星和四环素等药物仍然具有较强的敏感性，因此在临床治疗中配合及时的病原体检测即可针对病原菌进行有效的治疗[17]。新生儿相较于成人缺乏完善的免疫系统和身体机能，其对于很多细菌的抵抗力较弱，所以也往往是HAP的主要感染群体，且同时许多CRKP敏感的抗生素药物均较少用于新生儿的治疗当中，因此在临床实践中应加大对新生儿CRKP感染的预防和控制，这对于减少新生儿因HAP感染及CRKP导致身体损伤的概率具有重要意义[18-20]。

从本研究的单因素分析结果来看，患儿感染前入住NICU、患儿感染前应用碳青霉烯类抗生素、患儿母亲产前存在PIH、产前应用碳青霉烯类抗生素、早产、胎盘早剥等因素为新生儿感染CRKP的危险因素。由结果分析机制来看，入住NICU的患儿往往身体指标较差、症状表现和感染情况更严重，病房内交叉感染的可能较未入住NICU的患儿更高；同时NICU较普通病房更多使用广谱类抗生素，更有可能直接导致患儿体内的病原菌产生耐药性，从而引发患儿感染CRKP。而早产、胎盘早剥、产前存在PIH、产前应用碳青霉烯类抗生素等因素都与患儿感染CRKP具有一定关系；从病理机制上来看，早产、胎盘早剥等会显著增加胎儿在出生后出现抵抗力弱、呼吸暂停、生理性黄疸等不良反应的可能，较弱的抵抗力往往会使患儿感染更多种类的病原菌；而产妇产前PIH和应用碳青霉烯类抗生素则使得产妇在分娩前后出现免疫适应不良和氧化应激反应，从而使得胎儿在出生后抵抗力较其他新生儿更低，同时也诱发了体内病原菌对碳青霉烯类抗生素耐药的可能。从多因素分析的结果来看，入住NICU、碳青霉烯类抗生素应用史、产前存在PIH是新生儿感染CRKP的独立危险因素，这些因素都会对胎儿免疫力带来不良影响，促使病原菌产生耐药性，从而直接增大患儿感染CRKP的可能。

综上所述，产妇产前疾病、碳青霉烯类抗生素滥用及患儿入住NICU为新生儿产生CRKP感染的主要风险来源，因此在分娩前应当对PIH产妇及时采取治疗措施，合理应用碳青霉烯类抗生素，同时加强对NICU的细菌检测和消毒检查，以有效减少新生儿CRKP感染和HAP的发生。