华蟾素胶囊、依托泊苷联合顺铂治疗老年非小细胞肺癌对患者炎症因子、血清肿瘤标志物的影响

吴丽明，金鹿，马继明，宋成福

上海市杨浦区中心医院安图分部老年医学科，上海 200090

非小细胞肺癌是肺癌常见的类型(占80.0%以上)，包括鳞状细胞癌、大细胞癌、腺癌等，且与小细胞肺癌相比，具有生长、分裂相对缓慢、扩散及转移较晚等特点[1]。非小细胞肺癌病因复杂，普遍认为与吸烟、电离辐射、职业等因素有关，多数患者确诊后已经错过最佳治疗时机[2]。目前非小细胞肺癌以化疗为主，依托泊苷属于细胞周期性特异性抗肿瘤药物，能作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，亦可能阻碍DNA的修复[3]。同时，药物能修复损伤的DNA，能降低细胞毒性，发挥良好的抗肿瘤活性[4]。但是，依托泊苷长时间、大剂量使用容易产生较高的耐药性，导致患者远期预后较差[5]。华蟾素胶囊属于临床上常用的中成药，具有止痛、解毒、消肿功效，目前其与依托泊苷联合对老年非小细胞肺癌患者炎症因子、血清肿瘤标志物影响的研究较少。本文选择老年非小细胞肺癌患者展开研究，探讨华蟾素胶囊、依托泊苷联合顺铂治疗老年非小细胞肺癌的疗效及其对患者炎症因子、血清肿瘤标志物的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月至2018年12月上海市杨浦区中心医院收治的老年非小细胞肺癌患者74例，按随机数表法分为依托泊苷组和联合组，每组37例。依托泊苷组中男性21例，女性16例；年龄60～89岁，平均(73.57±7.92)岁；KPS评分60～80分，平均(71.24±8.46)分；肿瘤分期：Ⅲa期20例，Ⅲb 17例；病理类型：腺癌10例，鳞癌24例，大细胞癌3例。联合组中男性20例，女性17例；年龄61～90岁，平均(74.29±7.97)岁；KPS评分61～78分，平均(72.09±8.51)分；肿瘤分期：Ⅲa期22例，Ⅲb期15例；病理类型：腺癌8例，鳞癌25例，大细胞癌4例。两组患者的临床资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署同意书。

1.2 病例选择 (1)纳入标准：①符合非小细胞肺癌诊断标准[6]，经影像、生化指标确诊；②入组患者均为老年患者，意识清楚、能与医生进行沟通、交流；③符合华蟾素胶囊联合依托泊苷治疗适应证，均无药物过敏史。(2)排除标准：①合并水电解质紊乱、酸碱平衡紊乱者；②合并全身性疾病、重要脏器衰竭或伴有严重骨髓抑制者；③近1个月使用其他方法治疗或对本研究结果产生影响者。

1.3 治疗方法 所有患者化疗前均给予止吐药物，口服地塞米松、苯海拉明等药物治疗；给予氨磷定解毒，叮嘱患者大量饮水，促进有毒物排出体外。依托泊苷组患者采用依托泊苷联合顺铂治疗。第1～5天每次取依托泊苷(华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H11021801)80 mg/m2，静滴；第1天取顺铂(锦州九泰药业有限责任公司，国药准字H21020213)80 mg/m2，21 d为1个周期。联合组患者在依托泊苷组治疗的基础上联合华蟾素胶囊治疗。每次取华蟾素胶囊(陕西东泰制药有限公司，国药准字Z20050846)2粒，口服，每天3次，21 d为一个周期，连续治疗4个周期。

1.4 观察指标与评价方法 (1)临床效果：参考实体瘤疗效表(RECIST)[7]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)及病情恶化(PD)对患者的治疗效果进行评估[7]；(2)炎症因子：两组患者均于治疗前、治疗后4个周期次日取空腹静脉血5 mL，完成标本离心后，采用酶联免疫吸附试验测定白细胞介素-2、12(IL-2、IL-12)及干扰素-γ(IFN-γ)水平测定[8]；(3)血清肿瘤标志物：取上述分离的血清标本，采用电化学发光法完成患者癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段21-1(CYFRA21-1)水平及肿瘤抗原125(CA125)水平测定；采用酶联免疫吸附试验完成患者血管内皮生长因子(VEGF)水平测定[9-10]。

1.5 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件分析数据，计数资料比较采用χ2检验，所有计量数据均符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用配对t检验，组内比较采用独立t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 联合组患者的近期治疗总有效率为59.46%，高于依托泊苷组的37.84%，差异有统计学意义(χ2=3.989，P=0.041＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的炎症因子比较 两组患者治疗前的炎症因子水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗4周期后的炎症因子水平均低于治疗前，且联合组治疗后的各项炎症因子水平明显低于依托泊苷组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后的肿瘤标志物比较 两组患者治疗前的肿瘤标志物水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗4周期后的各肿瘤标志物水平明显低于治疗前，且联合组治疗后的各项肿瘤标志物水平明显低于依托泊苷组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的炎症因子比较(ng/L ±s)

表2 两组患者治疗前后的炎症因子比较(ng/L ±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别 例数IL-2 IL-12 IFN-γ联合组依托泊苷组t值P值37 37治疗前61.23±4.69 61.24±4.70 1.296 0.124治疗后34.09±2.49a 53.55±3.61a 8.435＜0.05治疗前50.39±7.32 50.40±7.33 0.932 0.295治疗后26.39±4.69a 35.73±5.71a 6.538＜0.05治疗前58.31±5.78 58.30±5.76 2.115 0.612治疗后38.91±4.52a 46.34±5.81a 8.316＜0.05

表3 两组患者治疗前后的肿瘤标志物比较±s)

表3 两组患者治疗前后的肿瘤标志物比较±s)

注：与依托泊苷组治疗后比较，aP＜0.05。

组别联合组VEGF(ng/L)141.29±12.51 101.21±7.46a 5.382＜0.05 140.11±11.98 132.39±10.46 4.396＜0.05例数37依托泊苷组37时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值CEA(μg/L)23.25±2.16 12.10±1.09a 4.415＜0.05 23.27±2.19 18.48±1.53 4.326＜0.05 CYFRA21-1(μg/L)5.32±0.61 2.15±0.39a 3.498＜0.05 5.33±0.64 4.12±0.41 9.381＜0.05 CA125(U/mL)34.56±3.51 21.49±2.39a 6.312＜0.05 34.53±3.53 27.81±2.86 5.112＜0.05

3 讨论

依托泊苷是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，能作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的、可逆性复合物，阻碍DNA修复[11]。现代药理结果表明：依托泊苷能干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ，影响受损DNA修复，而在拓扑异构酶Ⅱ插入DNA中能发挥细胞断裂反应而能抑制肿瘤细胞的增殖、生长[12]。临床研究表明：依托泊苷用于非小细胞肺癌患者中有效率为40.0%～85.0%，患者口服疗效较静脉注射好。华蟾素胶囊属于老年非小细胞肺癌患者中常用的中成药物，药物主要成分为华蟾素，广泛用于各种晚期恶性肿瘤中。现代药理结果表明，华蟾素具有以下药理作用：(1)中枢系统作用。动物实验结果表明[13]：华蟾素对小鼠具有持续的刺激作用，能发挥良好的镇痛作用。但是，3 h内镇痛效果差于吗啡；(2)抗肿瘤作用。能抑制癌细胞DNA与RNA的合成，抑制肿瘤新生血管的生成，发挥抗肿瘤作用；(3)免疫系统作用。能促进骨髓红细胞聚落，减轻骨髓抑制，有助于增强机体免疫水平。本研究中，联合组近期疗效率为59.46%，高于依托泊苷组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明华蟾素胶囊联合依托泊苷治疗老年非小细胞肺癌能获得良好的近期疗效，利于患者恢复。

IL-2是免疫系统中重要的细胞因子，能直接参与机体免疫调整，能促进Th0、CTL细胞增殖；而IL-12则具有广泛的生物学活性，主要由激活的炎性细胞产生，由活化的T细胞、NK细胞、DC细胞表达，能激活炎性细胞的产生，发挥良好的机体免疫调节作用[14]；IFN-γ属于IFN的一种，能诱导巨噬细胞的产生，促进NO的合成，且与中枢神经系统某些疾病的发生、保护有关；同时，IFN-γ能发挥良好的抗病毒、抗肿瘤及免疫调控作用，能促进NK细胞活性。IL-2、IL-12、IFN-γ炎症因子在正常人体中表达水平较低，但是在老年非小细胞肺癌患者中持续的应激反应将会引起机体炎症因子水平的持续升高，直接参与疾病的发生、发展。临床上，将华蟾素胶囊联合依托泊苷用于老年非小细胞肺癌患者中能发挥两组药物优势，且加强患者标志物水平能评估患者预后，善于根据测定结果调整治疗方案，使得患者的治疗更具科学性[15]。本研究中，联合组治疗后炎症因子IL-2、IL-12、IFN-γ水平低于依托泊苷组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；联合组治疗后4周期肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、CA125、VEGF水平，均低于依托泊苷组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明华蟾素胶囊联合依托泊苷治疗老年非小细胞肺癌能降低炎症因子，改善肿瘤标志物水平。

综上所述，华蟾素胶囊、依托泊苷联合顺铂应用于老年非小细胞肺癌中能降低患者的炎症因子水平，改善血清肿瘤标志物水平，且近期疗效较好。