TACE联合RFA治疗前血清ApoA1水平对肝细胞癌预后的影响

魏建莹， 孙 巍， 刘晓民， 陈京龙

首都医科大学附属北京地坛医院肿瘤内科，北京 100015

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发病率在逐年上升，全球范围内，每年约有782 000例新发病例，且每年约有746 000病例死亡[1]。在过去10年中，虽然各种检查及治疗手段不断出现，但HCC仍是第三大常见肿瘤致死原因[2]。目前HCC的主要治疗方法包括外科手术、肝动脉灌注化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射频消融(radio-frequency ablation，RFA)、微波消融等多种治疗手段。经局部治疗后，HCC的复发率及死亡率仍然很高。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是最常见的预测HCC发生及复发的指标，但仍有约1/3 HCC患者AFP阴性。尽管现在有研究证实，热休克蛋白70[3]、人半乳糖凝集素-3[4]、细胞因子信号传导抑制因素3(suppressor of cytokine signaling，SOCS3)[5]、miR-802[6]可作为HCC的预后指标。但由于其复杂的检查设备及昂贵的花费，因而迫切需要简便、快捷的指标，预测HCC的发生、复发及预后。

血脂代谢异常在肿瘤的发生、发展及预后中发挥重要作用，目前多项研究证实，血脂代谢异常与非小细胞肺癌(NSCLC)[7]、鼻咽癌[8]、食管癌[9]、结直肠癌[10]、乳腺癌[11]的发生、发展及预后相关。JIANG等[12]研究证实，在HCC中，低水平的胆固醇(CHO)及高密度脂蛋白(HDL)预示较差预后。载脂蛋白是血浆脂蛋白中的蛋白质成分，能够结合和运输血脂到机体各组织进行代谢及利用的蛋白质，载脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)是构成HDL的重要组分。MA等[13]研究指出，在根治性手术切除后，ApoA1可以降低HCC患者的复发，可预测HCC患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS)。在ZHANG等[14]Meta分析中指出，低水平ApoA1可能为NSCLC、胃癌、胆囊癌、HCC等多种恶性肿瘤的不利预后指标，ApoA1可成为预测肿瘤预后的非侵袭性指标。但关于HCC经TACE联合RFA治疗前血清血脂水平与预后关系的研究极少，本文为进一步探讨治疗前血脂成分对HCC预后影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2010年8月至2016年7月在首都医科大学附属北京地坛医院就诊的164例HCC患者的资料，患者均经病理诊断，或伴有肝硬化并符合HCC典型影像学诊断，并进一步经肝动脉造影证实。患者满足以下纳入标准：(1)所有患者诊断明确；(2)既往无其他肿瘤病史；(3)所有患者均行TACE联合RFA；(4)所有血清学资料采集前均未进行任何治疗。搜集内容包括：年龄、性别、是否合并乙肝、是否合并肝硬化、是否合并糖尿病、是否合并高血压、巴塞罗那分期(BCLC分期)、Child分级、治疗前AFP、CHO、甘油三酯(TG)、HDL、低密度脂蛋白(LDL)、ApoA1、ApoB。主要观察指标为总生存期OS、PFS。BCLC分期依据2018年欧洲肝病协会制定的最新版本指南[15]，主要包含四类预后因素，包括患者的一般状况；肿瘤的状态；肝功能状态；可供选择的治疗方法。Child分级是对肝功能储备功能进行量化评估的分级标准，一般包括以下指标：是否有肝性脑病、是否有腹水、血清胆红素水平、凝血酶原的时间。

1.2 统计学分析采用SPSS 19.0软件进行统计分析，采用Kaplan-Meier法计算生存曲线，采用Log-Rank检验法比较两者差异。采用COX比例风险回归模型确定影响生存的危险因素，ApoA1与各临床指标关系检验采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况在本研究中，共纳入164例患者，中位年龄56岁(31～86岁)，>50岁者120例(73.2%)；男性患者(78.0%)明显多于女性；大多数合并有乙肝(87.8%)及肝硬化(63.4%)；但合并有高血压(19.5%)、糖尿病(21.3%)的患者相对较少；纳入患者中以A期(43.2%)、B期(31.7%)为主；大部分患者肝功能较好(Child A级 82.3%)；59.8%的患者AFP升高>20 ng/ml；在各血脂成分中，除HDL外，其余各成分中大部分患者高于设定的界限值(见表1)。

表1 病例一般特点

2.2HCC患者临床特征对预后的影响

2.2.1 HCC患者临床特征对PFS的影响：单因素分析结果显示，BCLC分期、Child分级、AFP、HDL、ApoA1与PFS有相关性(P<0.05)(见表2)；将上述有统计学意义的因子进行多因素分析，结果显示，BCLC分期、Child分级、ApoA1与PFS有相关性(P<0.05)(见表2)。生存分析可见两者之间有显著性差异，高水平ApoA1可提高患者PFS(见图1)。

表2 影响HCC患者PFS的单因素及多因素COX比例风险回归模型分析

图1ApoA1高剂量组与低剂量组HCC患者生存分析

Fig1AnalysisofthesurvivaloftheApoA1high-dosegroupandthelow-dosegroupofHCC

2.2.2 HCC患者临床特征对OS的影响：单因素分析结果显示，BCLC分期、Child分级、AFP、ApoA1与OS有相关性(P<0.05)，但对上述有统计学意义的因素进行多因素分析后，可见BCLC分期与OS有相关性(P<0.05)，而ApoA1、Child分级、AFP与OS无相关性(P>0.05，见表3)。

2.3HCC患者治疗前ApoA1与各临床特征的相关性分析ApoA1与年龄、性别、是否合并乙肝、是否合并肝硬化、是否合并糖尿病、是否合并高血压、BCLC分期、Child分级、AFP水平均无明显相关性(P均>0.05，见表4)。

表3 影响HCC患者OS的单因素及多因素COX比例风险回归模型分析

续表3

单因素分析HR 95%CIP值多因素分析HR 95%CIP值AFP1.699(1.059～2.727)0.0281.366(0.840～2.222)0.209CHO0.603(0.318～1.144)0.122TG0.685(0.425～1.105)0.121HDL1.020(0.649～1.602)0.932LDL0.725(0.399～1.317)0.292ApoA10.567(0.362～0.887)0.0130.773(0.488～1.223)0.271ApoB0.894(0.572～1.398)0.632

表4 HCC患者治疗前ApoA1与临床特征的相关性

3 讨论

ApoA1作为HDL的重要组成成分，在心血管疾病中作为重要保护因素，同样证实在肿瘤的进展中发挥独一无二的作用。ApoA1被证实在多种肿瘤中具有抑制肿瘤发生、发展的作用，例如黑色素瘤[16]、结直肠癌[17]、卵巢癌[18]，同样在动物模型中也可以看到ApoA1抗肿瘤作用，在带有黑色素瘤细胞、肺癌癌细胞的小鼠模型中，ApoA1的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长，皮下注射ApoA1可以降低肿瘤负荷，抑制肿瘤转移，延长小鼠的生存期[16]。在HCC中，有报道显示，ApoA1可以作为丙肝相关HCC的早期诊断指标，低水平ApoA1可以促进门脉癌栓形成，加快肿瘤的进展[19-20]。以上均与本文的研究结论相符合。

ApoA1是如何抑制肿瘤的发生、发展，目前已有多项研究探讨其机制，ApoA1通过调节肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成；ApoA1能够捕获循环中的肿瘤细胞，并且通过下调MAPK通路促进肿瘤细胞凋亡，进而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用[13]。ApoA1通过信号传导及转录激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)通路调节炎症信号，降低基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)，而MMP-9是促进肿瘤扩散转移的重要因子[21]。LPA是促进炎症反应，促进肿瘤发生的溶血磷脂酶。

在临床工作中，我们迫切需要简便、快捷的指标预测HCC患者的复发及生存期。到目前为止，AFP作为重要指标，在临床中广泛用于监测HCC的发生及复发。但仍有30%～40%属于AFP阴性，无法用AFP监测这部分患者HCC的发生及复发。本研究中，ApoA1以1.2 g/L为临界值将164例HCC分为两组，经局部微创治疗后，ApoA1≥1.2 g/L组PFS明显高于ApoA1<1.2 g/L组，但两组之间在OS方面却无显著性差异。根据本研究结果可以得出，TACE联合RFA治疗前血清ApoA1水平可以作为预测HCC复发的指标。临床医师可以根据治疗前血清ApoA1水平识别出具有复发高风险的患者，进而对这部分患者制定更合理有效的治疗策略。在目前临床检验中，ApoA1作为血脂检测指标之一，ApoA1检测很容易标准化，为HCC患者的治疗提供有效信息。

本研究也存在不足之处，为回顾性研究，缺乏前瞻性。同时本研究纳入的病例数偏少，可能会导致偏倚的存在，后期需要扩大样本量，进一步论证。