黄葵胶囊联合西药治疗早期糖尿病肾病Meta分析

胡 萍，唐 琳，徐春莉，张慧君，徐筱玮

(1山东中医药大学，山东 济南 250355；2.青岛大学附属医院，山东 青岛 266000；3.青岛西海岸新区第二中医医院，山东 青岛 266000；4.青岛市中医医院，山东 青岛 266033)

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病常见并发症之一，其病理基础主要为肾小球毛细血管间肾小球硬化症，属于糖尿病全身性微血管病变表现之一[1]。DN是一种由多种因素共同作用引发的疾病，包括遗传因素、糖代谢异常、肾小球血流动力学改变以及众多细胞因子、炎性介质等的协同作用[2]。DNⅢ期为早期糖尿病肾病期，此时肾小球毛细血管基底膜(GBM)增厚及系膜基质增加比较明显，已有肾小球结带型和弥漫型病变，以尿中持续出现微量白蛋白为主要临床表现[3]。晚期因血液透析及药物耗费大量的医疗资源，加重患者家庭经济负担，严重影响其生活质量和生存质量。因此，早期预防 DN的发生进展对于改善患者生活质量、提高患者生存率具有重要意义。

现代医学临床主要以降压、降脂、改善微循环等方法治疗该病，效果欠佳且难以获得持久疗效。近年来多位学者报道运用黄葵胶囊治疗早期糖尿病肾病临床效果较好。黄葵胶囊为纯中药制剂，主要成分为黄蜀葵花，具有清利湿热、解毒消肿的功效，可治疗浮肿、蛋白尿，故对早期DN患者有效，但各临床研究质量良莠不齐。本文采用Meta分析的方法对当前的随机对照研究进行系统评价，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方全文数据库、PubMed数据库及 The Cochrane Library等数据库，中文关键词为黄葵胶囊、早期糖尿病肾病、2型糖尿病早期肾病；英文关键词为Huangkui capsule、Abelomoschus manihot、diabetic nephropathy；检索时间为1999年1月1日-2018年12月25日。

1.2 纳入标准

研究对象：①确诊为2型糖尿病，所有病例均符合1999年WHO的糖尿病诊断标准；②按 Mogensen分期标准[3]，DN分期均为Ⅲ期；③研究对象不受性别、年龄的限制。

干预措施：在糖尿病常规治疗基础上加用黄葵胶囊(江苏苏中药业集团股份有限公司，每粒0.5 g)和西药，剂量、疗程不限。

对照措施：西药治疗，可配合糖尿病常规治疗，剂量、疗程不限。

结局指标：包括临床总有效率、24 h尿蛋白(g)、血肌酐(μmol/L)、尿素氮(mmol/L)、不良反应发生率。

研究设计类型：随机对照试验。

1.3 排除标准

①研究对象诊断标准不明确；②研究对象合并其他代谢紊乱性疾病，如糖尿病酮症酸中毒、严重电解质紊乱等；③试验组除糖尿病常规治疗外，采用针灸等其他中医药疗法，或合用其他中药制剂；④对照组使用中药或中西医结合治疗；⑤结局指标判断标准不明确；⑥数据无法提取；⑦重复发表。

1.4 研究方法

由两名研究人员按照文献纳入标准与文献排除标准独立筛选文献，剔除重复发表文献。用事先制定好的资料提取表提取信息，内容主要包括文献题目、作者信息、出处、试验设计、研究对象、研究方法、干预措施、结果指标、统计分析、结论等。两名研究人员对纳入文献的提取结果有分歧时，由第三方解决。

1.5 质量评价

所纳入文献的偏倚风险评价方法参照 Cochrane协作网推荐的质量评价标准进行质量评定，包括随机方法是否正确；是否做到分配隐藏；是否采用盲法；有无失访或退出。在所有条目中，回答“是”表明存在低偏倚风险，回答“否”表明高偏倚风险，回答“不清楚”表明不确定偏倚风险。这一过程首先由 2名研究者独立评估后互相核对，如遇分歧则由第三方协助解决。

1.6 统计学方法

采用 RevMan 5.3软件进行 Meta分析。计数资料采用风险比(RR)、比值比(OR)及其 95%置信区间(95%CI)表示，计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及其 95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性检验采用P值及I2代表异质性大小。当各研究结果间无统计学异质性(P≥0.1，I2≤50%)时，采用固定效应模型；如各研究结果之间存在异质性(P<0.1，I2>50%)，分析其异质性来源，采用随机效应模型。运用倒漏斗图进行发表偏倚风险检验，以每个研究的效应量为横坐标，以效应量的标准误为纵坐标。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索数据库，初步获得相关文献 162篇，均为中文文献。其中剔除重复的文献76篇，通过阅读题目、摘要进行初筛，不符合纳入标准的文献有66篇，对照组为中成药的文献5篇，通过阅读无法提取数据的文献有2篇，试验组未明确联合西药的文献3篇，共剔除文献 152篇，最终纳入10篇，共 759例患者。

2.2 纳入研究基本资料

本文纳入的10项研究均为国内研究，研究的对照组和治疗组均在基础降糖的前提下进行，其中治疗组以黄葵胶囊联合西药为主，对照组为相应的西药。纳入研究的基本特征详见表 1。

2.3 纳入研究方法学质量评价

纳入的10项[4-13]研究中，有3项[7-9]明确提出具体随机方法，但未描述随机方案的详细产生方法，所有研究均未对分配隐藏及盲法、退出、随访等予以详细报道，文献质量整体偏低，但已为目前的最佳证据。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 纳入文献10篇[4-13]，对治疗总有效率进行了统计。共纳入759例患者，分析示各研究之间异质性较小(P=0.52，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示两组之间治疗效果差异具有统计学意义[RR=1.26，95%CI(1.18，1.35)，P<0.000 01]，表明黄葵胶囊联合西药组治疗早期糖尿病肾病患者的总有效率明显高于西药组，见图1。

2.4.2 24 h尿蛋白 纳入文献4篇[6，9，12，13]对24 h尿蛋白进行了统计。共纳入291例患者，分析示各研究之间异质性较大(P<0.000 01，I2=98%)，经敏感性分析后未找到影响效应量的研究，因此采用随机效应模型，结果显示两组之间在改善患者24 h尿蛋白方面差异具有统计学意义[MD=-0.91，95%CI(-1.28，-0.54)，P<0.000 01]，说明黄葵胶囊联合西药组在改善早期糖尿病患者尿蛋白方面优于西药组，结果见图2。

2.4.3 血肌酐 纳入文献7篇[4-6，9-11，13]对血肌酐进行了统计。共纳入513例患者，分析示各研究之间异质性较大(P<0.000 01，I2=93%)，经敏感性分析后未找到影响效应量的研究，因此采用随机效应模型，结果显示两组之间在降低患者血肌酐方面差异有统计学意义[MD=-4.52，95%CI(-10.71，-1.66)，P=0.15]，提示黄葵胶囊联合西药组在降低早期糖尿病患者血肌酐方面是否优于西药组尚待进一步研究阐明，结果见图3。

2.4.4 尿素氮 纳入文献5篇[4，5，9，10，13]对尿素氮进行了统计。共纳入353例患者，分析显示各研究之间异质性较大(P<0.000 01，I2=97%)，经敏感性分析后未找到影响效应量的研究，因此采用随机效应模型，结果显示两组之间在降低患者血肌酐方面差异无统计学意义[MD=-0.65，95%CI(-1.76，-0.47)，P=0.25]，提示黄葵胶囊联合西药在降低早期糖尿病患者尿素氮方面是否优于西药组尚待进一步研究阐明，结果见图4。

2.5 发表偏倚检测

10项研究治疗早期糖尿病肾病总有效率的漏斗图显示，散点散在分布在RR合并线两侧，左右分布明显不对称，与纳入的研究质量偏低和发表性偏倚有关，见图5。

表1 纳入研究的基本特征

注：-表示未提及。①24 h尿蛋白；②血肌酐；③BUN；④UAER；⑤TC；⑥空腹、餐后2 h血糖；⑦血清胱抑素C。

图1 总有效率森林图

图224 h尿蛋白森林图

图3 血肌酐森林图

图4 尿素氮森林图

图5 总有效率漏斗图

3 讨论

3.1 疗效分析

糖尿病肾病属于中医学“尿浊”“水肿”“关格”“虚劳”范畴。隋·巢元方在《诸病源候论》中曰：“消渴病久，或发痈疽，或成水疾。”表明消渴病日久不愈，导致体内阴阳两虚，肾失温化，水液运行不利，浊毒内停，湿热内生，可转变为水肿，且病情严重，预后不佳。消渴病经年不愈，脏腑功能失调，气血运行失常，脾失健运，酿湿生热，浊毒内生，毒邪进入肾络，引发消渴病肾病[14]。目前其中医规范病名为“消渴病肾病”[15]，在临床上可分为早、中、晚三期[16]。早期致病因素以湿热为先导，若湿热久留，阻络成瘀，或湿热久恋成热毒，形成虚实夹杂证。黄葵胶囊重在清热利湿、解毒消肿，主要成分为黄蜀葵花。关于黄蜀葵花，《嘉佑本草》中记载：“内服可治小便淋漓及催产，外敷可治因脓液过多而无法愈合的严重顽固外疡。”《中华本草》谓其性味甘、辛，性凉，归心、肾、膀胱经，具有利尿通淋、止血消肿解毒的功效，对淋证、吐血、痈肿疮毒及水火烫伤有较好疗效。从古代文献所记载来看，黄蜀葵花的作用与糖尿病肾病的病机相符，故对糖尿病肾病有效。现代药理学研究表明，黄葵胶囊治疗糖尿病肾病的机制包括抑制免疫反应、减轻炎症反应、改善肾纤维化、保护肾小管上皮细胞等[17]。黄蜀葵花的主要有效物质为总黄酮(TFA)[18]，TFA具有改善循环系统的炎症介质对肾脏损伤的作用[19]；在减轻肾组织纤维化病变方面也有一定效果[20]，并且在减少尿蛋白方面也有显著成效[21]。故口服黄葵胶囊可明显减少DN患者的尿蛋白量，改善肾脏功能，也能减轻患者的水肿症状，减缓病情进展，提高生活质量。且在安全性上，虽有不良反应的发生，但都是可耐受的，不影响用药。总之，黄葵胶囊对早期DN患者有较好疗效，是临床治疗早期DN的常用药。

3.2 局限性

本研究所纳入的10篇文献均为中文、小样本研究的文献，文献质量评估质量较低，偏倚风险评估提示存在发表偏倚。其中只有3篇文献记载了随机化方法，均未具体描述；分组隐藏以及盲法文献均未描述，故研究者主观选择的偏倚和所纳入患者的心理因素会对结果产生影响。尚有4篇文献记载了不良反应，关于脱落退出的问题以及随访均未提及。结局指标的评价不统一，且有2篇文献尚未记载观察指标，主观性过强，降低了所得结论的可信性和准确度。

4 结语

本研究除观察总有效率外，更多地观察了客观指标，如24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮、不良反应等，但仍需高质量、大样本的随机对照研究进一步证明。今后在进行临床研究时应注意在试验中采用正确的随机方法、双盲的大样本设计、规范的客观性结局指标，并加强控制实施过程中的偏倚风险因素，以期提供高质量的随机对照试验研究。