补体因子H基因与老年性黄斑变性风险的相关性

王珊珊 朱佩文 邵毅 (南昌大学第一附属医院眼科，江西 南昌 330006)

老年性黄斑变性(AMD)是一种影响中心视力的复杂不可逆的脉络膜视网膜退行性疾病〔1〕。AMD可分为干性AMD(表现为地图样萎缩、光感受器减少、广泛的视网膜色素上皮细胞萎缩简称萎缩)和湿性AMD(新生血管性或渗出性)。基于眼底的表现，AMD可分为早期、中期、晚期3个阶段〔2〕。在工业化国家，老年AMD患者会导致不可逆性的视力下降，预计到2020年会影响到全球范围约1.96亿人〔3〕。AMD的主要病理变化为玻璃体疣，蛋白质组分析其成分包括补体因子(CF)H及其他补体成分〔4〕。AMD发病机制不明，已知与遗传、年龄、环境因素有关。CFH基因是第一个被发现与AMD患病风险相关性的等位基因〔5～7〕。本文拟分析CFH基因与AMD的相关性。

1 CFH

CFH是旁路补体级联反应的负调节因子，血清中浓度为218～654 mg/ml。CFH通过两种机制来调节旁路途径C3转化酶，CFH能够加速C3转化酶衰老，且阻止其融合，阻止B因子和C3b、C3(H2O)的结合；其次通过C3b血清蛋白酶能够使C3发生不可逆性失活，从而抑制补体系统的激活。CFH不仅存在于液体相，而且也存在细胞外基质中，在宿主细胞表面能与聚阴离子结合。CFH因而也能协助活性C3裂解产物在宿主细胞上的降解〔1〕。CFH在慢性炎症补体活化的作用是AMD发病机制之一〔8〕。

2 AMD发病机制与遗传相关性

2.1AMD遗传易感性 AMD的发病机制尚未明了，阻碍了AMD的治疗进展。遗传学研究人员为发病机制提供了有价值的线索。2005年，研究证实了1号染色体上的CFH基因的单核苷酸多态性变异型与AMD患病风险增加有相关性〔1〕。1972年Gass〔9〕首先提出AMD患者的遗传易感性，最早利用对照研究和人群家族聚集性研究提供了遗传易感性的证据。对照研究证实了遗传因素在中期AMD和晚期AMD中的疾病风险分别占67%和71%〔10〕。因此，即使证实了AMD病理变化是依赖于年龄的增加，但是遗传仍然是这个疾病的高风险因素。

2.2CFH高风险等位基因 先进的测序技术和全基因组相关研究提供了大量对AMD表型遗传结构的认识。2005年第一个成功的基因组相关研究证实了补体因子H基因的内含子变异体与AMD高度相关〔7〕。在原始序列中进行进一步的测序来寻找CFH基因变异体的功能。分析法表明，单核苷酸多态性外显子T碱基突变为C碱基相关性是最常见的类型〔7〕。与此同时，CFH基因的常见基因型Y402H(CFH基因的402号位置上的蛋白质变化如组氨酸取代酪氨酸)能够诱发AMD的发生〔11〕。有研究支持CFH基因Y402H与AMD风险相关性，在人群归因危险度研究估计至少有一种CFH危险等位基因在AMD早期和晚期中分别占10%和53%〔11〕。研究明确指出，CFH与早期AMD、玻璃体疣进展相关〔12〕。

2.3CFH基因中罕见突变 由于高危基因型H1与AMD有显著相关性，所以CFH基因中罕见基因突变体也值得研究。2011年，Raychaudhuri等〔13〕识别了一种罕见突变体，CFH基因编码半胱氨酸取代精氨酸位点的非同义变异体。这个罕见变异体出现在CFH基因19-20(涉及CFH结合黏多糖第二位点)上，并且与黄斑玻璃体疣的广泛积累和疾病晚期进展有关〔14〕。

2.4旁路共同途径中C3、因子(F)B、FI等补体成分的多态性 通过对补体级联反应旁路途径的其他补体成分的进一步共同多态性识别，证实了在AMD中补体旁路系统的激活作用。C3、FB的变化中，常见和罕见的CFH FI新的变异体都与AMD风险有关〔15〕。Heurich等〔16〕证实AMD高风险变异体中C3、FB、 CFH(62V)血清中溶血活性(补体级联活性)比保护性变异体中C3(R102)/FB(Q32)、补体因子H(162)高6倍。这个结果证明多态性变异体的补体活性和调节器功能可导致补体失调。

2.5补体基因中非编码基因变异 尽管H402基因替换可以解释AMD遗传高风险，但是补体因子H基因中连锁不平衡关系导致H402替换的概率很小。补体基因H中高连锁不平衡有5种共同单体型(在染色体基因组中至少占2%)。最主要的共同单体型CFH H402氨基酸替换与AMD的发生有95%的关联性。Ansari等〔17〕证实非编码单核苷酸多态性可以改变CFH的血液浓度，多个非编码基因累积效应的影响相对较小，AMD患者CFH血浆浓度仅下降了3.7%。

综上，即使AMD的发病机制尚未明了，但CFH与玻璃体疣的形成有关，从而影响AMD的发生。遗传因素在AMD的发生有重要作用，从而证明AMD不仅与年龄有高度相关性，而且与CFH明显相关。CFH基因位于染色体1q31上，是与AMD患病风险相关的等位基因，特别是CFH H402Y与湿性AMD的发生风险相关；另外，它与黄斑玻璃体疣的广泛积累和疾病晚期进展有关；其他补体成分变化中，常见和罕见的CFH FI新的变异体都与AMD的患病风险有关，能够显著影响CFH在人体的血浆浓度，但与AMD的发生相关性不大。