D型人格对冠心病发生发展的作用机制研究进展

衣荟洁，林平*，李玲，王旖旎

冠心病是严重危害人类健康、影响人们生活质量的常见病和多发病，冠心病作为一种心身疾病，越来越多的研究开始关注心理因素在其发病机制中的作用，其中，D型人格作为一种稳定的心理因素与冠心病的发生发展及预后密切相关。研究证实，D型人格在冠心病人群中的发病率高达29%～43%[1]。DENOLLET等[2]于1995年首次提出 D 型人格与冠心病患者死亡率增加有关，随后，有关D型人格在冠心病发生发展及预后中作用的研究逐渐增多。TULLY等[3]发现D型人格是冠心病发生的独立预测因子；研究表明，D型人格与冠心病进展中的核心要素——冠状动脉易损斑块的形成独立相关[4]；且与非D型人格者相比，D型人格者发生支架内再狭窄的风险高出1倍[5]。由此可见，D型人格是冠心病发生发展及预后的重要危险因素。然而，D型人格作为冠心病结局的一个重要预警指标，其通过何种途径影响冠心病发生发展及预后目前尚不清楚。因此，本研究重点分析了D型人格与冠心病之间可能的作用机制，从而为D型人格冠心病患者的预防、治疗、康复等提供新的研究思路。

1 D型人格与冠心病发生发展密切相关

D型人格是消极情感（NA）和社交抑制（SI）两个维度特质的整合。前者是指人们长期经历NA的影响，后者是人们在社交中经常压抑自我、抑制行为和情感的表达[6]。D型人格提出者DENOLLET指出，D型人格作为终身应激源可调控应激反应，其可通过影响应激相关激素的分泌、促炎性细胞因子表达、损伤血管内皮等生物学途径，亦可通过不健康行为方式影响冠心病发生及进展[7]。大量前瞻性研究已表明D型人格与冠心病的发病率和死亡率增加有关。COMPARE等[8]应用64排CT对冠心病患者的人格与冠状动脉斑块的关系进行研究，结果证实，D型人格是冠状动脉斑块形成的独立影响因素，其中D型人格冠状动脉斑块的发生率为非D型人格的1.19倍。DENOLLET等[9]运用连续变量和二分类变量法分析D型人格与冠心病的关系，发现其均与冠心病的不良预后相关，D型人格是冠心病患者发生心肌梗死、心源性死亡以及血运重建的独立预测因子，其预测作用在调整焦虑[10]、抑郁、疾病严重程度[11]后仍然显著。此外，与非D型人格者相比，D型人格者心肌梗死后2～5年内发生心源性死亡的可能性增加6倍[2]，主要不良心血管事件发生后6～10年内死亡率增加4倍[10]。一项关于D型人格冠心病患者预后的Meta分析总结了12项研究成果并得出结论，D型人格能够导致冠心病患者死亡风险显著增加，而对心力衰竭患者没有影响[12]。由于心力衰竭患者的死因常不确定，因此研究者通常将其死因归结为全因死亡类别，这与GRANDE等[13]的研究结果相同，D型人格对冠心病患者的全因死亡率并无影响。由此可见，D型人格能够预测心源性死亡而对全因死亡率无影响，那么，D型人格如何影响冠心病患者不良结局，现将文献综述如下。

2 D型人格与冠心病之间可能的生物学机制

人格认知理论指出，在同一应激源的作用下，人格特质不同，导致个体对应激事件的认知评价存在差异，即存在认知加工偏向。GRYNBERG等[14]首次在健康人群中发现，D型人格个体存在明显的负性认知加工偏向，进而在应对不确定情景/事件时，更容易采取负性评价，并产生焦虑、抑郁等消极情绪。随着研究进一步深入，HOWARD等[15]发现，D型人格负性认知加工偏向还会导致机体出现一系列的生理唤醒，如心率升高、皮肤电导水平增强等生理反应。由此可见，D型人格的负性评价可能作为一种慢性应激源，参与机体的应激过程。APPELS等[16]亦提出两阶段衰竭模型以进一步解释D型人格作为应激源参与疾病恶化的整个过程。APPELS等[16]认为D型人格更倾向于体验慢性应激，其长期遭受慢性压力导致免疫力降低和应激激素的分泌，即模型的第一阶段，其中下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经-肾上腺髓质（SAM）轴的活化在该阶段发挥主要作用；HPA轴和SAM轴分泌的应激激素导致全身免疫系统激活，炎性细胞因子释放，即模型的第二阶段。因此，D型人格可能通过HPA轴和SAM轴的活化释放应激激素，上调炎性细胞因子表达，损伤心血管功能，进而加速冠心病发生发展。

2.1 D型人格通过HPA轴作用于冠心病 D型人格者处于长期慢性应激状态，其HPA轴活化导致大量皮质醇释放与心血管功能损伤密切相关。一项针对2 300名学生心理状态的研究发现，D型人格个体对应激源表现出强烈的皮质醇反应，24 h皮质醇水平较非D型人格者升高[17]。WHITEHEAD等[18]发现，在急性冠脉综合征患者中，具有D型人格特征者有较高的皮质醇觉醒反应，皮质醇分泌表现为典型的昼夜模式，即夜晚低水平、清晨高水平。随后，MOLLOY等[19]通过测量急性冠脉综合征患者唾液皮质醇谱发现，D型人格除皮质醇觉醒反应性升高外，其昼夜总皮质醇输出量显著高于非D型人格者，由于皮质醇能够预测主要不良心血管事件的发生，因此，MOLLOY等[19]推测升高的皮质醇水平在D型人格与冠心病死亡率升高之间发挥中介作用。

皮质醇作为促进动脉粥样硬化的重要潜在机制，其水平升高与心血管疾病的发生及预后密切相关，并通过损伤内皮及促进炎性反应等机制加速疾病进展。一项前瞻性研究显示，随着清晨血液样本中皮质醇/睾酮升高，冠心病发病率和死亡率亦增加[20]。此外，ROSMOND等[21]发现，与激素水平正常者相比，皮质醇水平升高的男性5年心血管事件发生率显著上升。在冠心病患者中，夜间唾液皮质醇水平与升高的血清白介素（IL）-6和C反应蛋白（CRP）水平密切相关[22]。ROGERS等[23]在牛冠状动脉内皮培养细胞中加入皮质醇，发现皮质醇可以抑制一氧化氮的生成使血管内皮细胞受损，损伤的内皮进一步加重炎性反应，如此恶性循环，最终促使动脉粥样硬化斑块的不断进展。由此可见，HPA轴功能失调介导的内皮损伤及炎性反应在冠心病的发生发展中发挥重要作用。除上述机制外，随着有关D型人格作用的生物学路径的研究不断深入，发现D型人格与内皮损伤及炎性反应亦相关。

2.1.1 内皮损伤 E-选择素、细胞间黏附分子1（sICAM-1）、血管细胞黏附分子1（sVCAM-1）是血管内皮损伤的标志物。虽然有研究表明，在健康人群中，D型人格与血管内皮损伤标志物无关[24]，但在马斯特里赫特的研究中发现，D型人格与糖尿病患者E-选择素水平升高独立相关[25]。循环内皮祖细胞（EPCs）是内皮损伤修复的标志物，与非D型人格者相比，D型人格者EPCs减少54%，该研究表明D型人格者血管内皮修复功能受损[26]。肱动脉介导的血流扩张（FMD）与冠状动脉内皮功能密切相关，并可预测主要不良心血管事件，DENOLLET等[27]通过测量180名冠心病患者基线、3个月及12个月的FMD水平并以5.5%作为FMD的临界值，发现D型人格与基线FMD水平下降独立相关。以上研究均证明D型人格与内皮损伤密切相关，其具体机制尚需进一步深入研究。

2.1.2 炎性反应 一项Meta分析表明，D型人格IL-6等促炎细胞因子水平升高，而抗炎细胞因子水平降低[28]。CRP是冠心病预后的重要预测因子，而对于D型人格者来说，即便无心血管疾病，其CRP水平亦显著升高[29]。肿瘤坏死因子（TNF）-α是促进斑块形成并导致斑块破裂的关键炎性因子[30]，大量研究表明，D型人格与TNF-α水平升高独立相关[31]，在心力衰竭患者中，排除心力衰竭的严重程度后，D型人格仍是心力衰竭患者TNF-α以及可溶性肿瘤坏死因子受体-1（sTNFr-1）和可溶性肿瘤坏死因子受体-2（sTNFr-2）水平升高的独立预测因子。除此之外，MOMMERSTEEG等[32]发现D型人格者血标本中基线炎性细胞因子（CRP、IL-6、TNF-α、sTNFr-1、sTNFr-2）的表达均升高，进一步分析证明，升高的炎性细胞因子在D型人格与自评躯体健康状况的变化之间发挥中介作用。

综上所述，D型人格能够激活HPA轴释放皮质醇，亦能参与内皮损伤和炎性反应的过程，影响冠心病发生发展及预后。因此，笔者推测D型人格可能通过活化的HPA轴释放大量皮质醇，损伤血管内皮功能，并增强炎性反应，进而影响冠心病进程。

2.2 D型人格通过SAM轴作用于冠心病 除HPA轴外，SAM轴亦参与机体应激反应，SAM轴的活化主要表现为机体交感神经系统的兴奋，释放大量儿茶酚胺类物质（肾上腺素/去甲肾上腺素）。目前，虽无直接证据证明D型人格与SAM轴的活化产物——肾上腺素/去甲肾上腺素相关。但研究表明，D型人格与反映SAM轴活化的其他指标，如心率、室性心律失常以及心率变异性有关。HABRA等[33]通过比较173例本科生接受应激源刺激后的心率、血压及皮质醇水平发现，D型人格平均心率及血压较非D型人格者升高。PODRID等[34]通过对450例冠心病患者持续24 h Holter监测发现，D型人格与无症状复杂心室异位的发生呈正相关，主要表现为二联征、三联征以及非持续性室性心动过速的发生率增加，而室性心律失常是SAM轴活化的表现之一，因此PODRID等[34]推测，D型人格可能通过SAM轴的活化，激活交感神经系统，影响冠心病预后。心率变异性降低是反映机体交感神经兴奋性增强、副交感神经功能抑制的指标之一。EINVIK等[35]测量D型人格自主神经功能的频域和时域指标发现，D型人格者的心率变异性低于非D型人格者；JANDACKOVA等[36]的一项横断面研究中亦发现D型人格者夜间心率变异性普遍降低。由此可见，D型人格者交感-副交感神经功能紊乱，其与SAM轴活化、交感神经系统过度兴奋密切相关。

同时，已有大量研究证实交感神经过度激活与心血管炎性反应增强相关[37]。SORAYA等[38]在异丙基肾上腺素诱导的心肌梗死模型中发现，介导多种炎性细胞因子表达的模式识别Toll受体（TLR）4的激活增加；冯晔囡等[39]发现交感神经的急性激活能够诱导IL-18的表达增加，并作为炎性反应的始动因素加重心脏的病理性重塑。除此之外，交感神经系统兴奋还可通过升高的血压，导致冠状动脉血管壁发生切变应激损伤血管内皮[40]，进一步加重炎性反应，影响冠心病发生发展及预后。

综上所述，SAM轴可能是介导D型人格与冠心病发生发展及患者不良预后的另一条生物学路径，然而，D型人格是通过HPA轴/SAM轴介导的炎性反应/内皮损伤作用于冠心病，还是直接损伤血管内皮、增强炎性反应，亦或是D型人格与冠心病发生发展之间另有其他生物学路径尚有待进一步探讨。

3 D型人格与冠心病之间可能的行为心理学机制

研究证实，不健康行为在D型人格与冠状动脉斑块易损性之间发挥中介作用[4]，是冠心病发生发展的重要危险因素。研究表明，无论是在健康人群、年轻人群还是糖尿病人群中，D型人格者倾向于采取不健康行为，而D型人格冠心病患者更倾向于采取不健康行为，普遍自我管理效能水平低[41]、服药依从性差[42]，且低体力活动[43]、吸烟的发生率增高。D型人格者发生不健康行为的危险性是非D型人格者的2～3倍[44]。D型人格者出院后1、2、3个月服药不依从的总发生率分别为14.0%、16.0%、39.1%，服药不依从的风险较非D型人格者增加了5.089倍，并在3个月时达到峰值[45]。此外，BOOTH等[46]发现D型人格与不健康饮食有关，D型人格者对于健康食物的摄入较少，而对脂肪和糖类的摄入增多，其高胆固醇血症比例高于非D型人格者。一项关于D型人格者不健康行为及CRP水平的研究发现，D型人格与CRP水平的升高显著相关，进一步纳入不健康行为分析发现，肥胖、高三酰甘油和低体力活动介导了D型人格者CRP水平的升高，不健康行为的聚集如不健康饮食、低体力活动是导致CRP升高的主要原因，进而增加心血管疾病的发生风险[47]。综上所述，除生物学机制外，不健康行为可能是介导D型人格与冠心病患者不良预后之间的重要行为心理学机制。

4 小结及展望

D型人格作为冠心病的一种新的危险因素，其对心血管疾病具有良好的解释力与预测力，不仅可以独立预测冠心病的发生，还能够增加冠心病患者主要不良心血管事件的发生风险。由此可见，D型人格对于冠心病高危患者的早期识别具有重要临床意义，因此，进一步完善D型人格与冠心病发生发展及预后之间的作用机制尤为重要。然而，目前D型人格在人群中的认知程度尚存在不足。未来的研究一方面应提高健康人群对人格特征的关注度，积极干预D型人格的心理指标及生活方式，另一方面应从D型人格作用的HPA轴和SAM轴入手，进一步明确D型人格对冠心病作用的各个路径，并积极探索D型人格与冠心病之间可能存在的其他生物学路径，从而为D型人格冠心病患者提供新的干预靶点，以期达到改善冠心病患者预后的目的。

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作者贡献：衣荟洁进行文章的构思与设计、资料收集与整理，撰写论文；衣荟洁、林平、李玲、王旖旎进行文章的可行性分析、论文修订；林平负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

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