咖啡与脑卒中风险的剂量-反应Meta 分析

黎风，邵鑫，何梅，刘福

咖啡是全球最流行的饮料之一，我国的咖啡消费量也在逐年增长。咖啡是由许多具有潜在抗氧化、抗炎或抗癌作用的生物活性物质（如生物碱、咖啡因、绿原酸、咖啡醇和咖啡白脂）组成的复杂混合物[1-2]，因此针对咖啡与疾病发病风险间关系进行的研究具有重要的公共卫生意义。脑卒中是我国成年人致死、致残的首要原因，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点[3-4]，其患病率随人口老龄化而增加[5]。脑卒中不仅严重地影响着患者的生活质量，而且给其家庭和社会带来巨大的经济负担。关于咖啡与脑卒中风险关系的研究很少，且研究结果存在争议。另外，此前的Meta 分析[6-8]并未针对脑卒中亚型、种族等问题进行亚组分析，且研究陈旧，数量少，为了进一步明确咖啡与脑卒中风险之间的关系，我们在既往Meta 分析的基础上进一步纳入近几年新发表的相关前瞻性队列研究，进行全面的系统评价和剂量-反应Meta 分析，定量评估咖啡与脑卒中风险之间是否存在关联，为通过干预生活方式来预防脑卒中提供循证证据。

1 资料与方法

文献检索策略：计算机检索Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、中国生物医学文献、中国知网、万方和维普数据库以及WHO 国际临床试验注册中心（ICTRP），收集2019 年2 月以前发表的关于咖啡与脑卒中风险相关性的文献。中文检索式：咖啡 and脑卒中；英文检索式：(coffee[mesh]or coffee[all fields])and (stroke[MeSH]or stroke[all fields]or “cerebrovascular accident”[all fields])，检索仅限于在人类中进行的研究。此外，从检索出的文献综述中再手动检索其引用的相关参考文献，进行相关检索。本研究按照MOOSE报告规范执行Meta 分析和报告研究结果。

文献纳入标准：（1）研究类型：前瞻性队列研究；（2）研究内容：涉及咖啡与脑卒中的关系；（3）研究对象：年龄≥18 岁且无脑卒中病史的成年人；（4）暴露因素：咖啡，且咖啡摄入量至少分3 个水平等级；（5）结局指标：咖啡摄入量与脑卒中发生的RR/HR 及95%CI。

文献排除标准：（1）咖啡与其他饮料的组合，其效益不能单独计算；（2）只研究咖啡成分；（3）重复发表的研究取其中资料最详细者；（4）若是相同队列不同时间点上的研究，选取最新研究。

文献筛选与方法学质量评价：由2 位研究员根据事先制定好的纳入与排除标准进行文献筛选，按设计好的数据提取表进行数据提取，提取内容包括：第一作者、发表年份、研究地区、研究人群基本特征、随访时间、研究总人数、结局事件及其发生的病例数（各暴露剂量组间的病例数）、总数（各暴露剂量区间的随访人数或人年数）、各暴露水平的RR或HR 及相应的95%CI 以及调整因素。如意见不一致，则与第三方共同讨论并解决分歧。依照卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行文献质量评价，评价内容包括研究人群选择、可比性、暴露评价和结局评价三个方面，每方面3 分，满分为9分，0～3 分、3～6 分、≥7 分分别被定义为低、中、高质量文献。

统计学方法：采用Stata/SE 15.0 软件进行统计分析，用Q 检验和I2进行异质性检验并评估纳入研究的异质性大小。当P＞0.1，I2＜50%，采用固定效应模型；反之采用随机效应模型，必要时进行亚组分析、敏感度分析和Meta 回归来排除异质性来源。提取纳入研究中咖啡最高剂量组与最低剂量组的数据进行高-低剂量Meta 分析，比较其差异性，P＜0.05 时，说明咖啡的最高剂量组与最低剂量组间的脑卒中风险值是有统计学差异的，此时采用“两步法”进行剂量-反应Meta 分析。先把最低剂量组设为参照组，当纳入研究未报道咖啡暴露剂量的均数或中位数时，取各暴露水平组的组中值作为该组咖啡的平均暴露剂量；当最低剂量组和最高剂量组为开区间时，定义其暴露剂量的区间长度与相邻组别一致，取此区间的中间点作为平均暴露剂量；将所有研究中咖啡的暴露剂量单位转换成杯/d 后，再进行数据拟合。先用相应回归模型计算出每个研究对象每单位咖啡增加与脑卒中发病或死亡风险的关系，再结合拟合优度检验结果选择相应的模型合并上一步计算出的每项研究的发病风险，再采用回归参数检验判断是否存在线性关系，当P＞0.05 时，呈线性关系，反之为非线性关系，并拟合图形。当纳入文献数量足够（≥10 项）时，采用Begg's 检验和Egger's 检验判断是否存在发表偏倚。

2 结果

纳入文献的基本特征：初检文献669 篇，去重后460 篇，通过阅读文献题目和摘要初筛文献60篇，阅读全文后最终纳入17 篇，均为前瞻性队列研究，文献质量均较高。其中美国研究8 项、欧洲研究7 项、日本研究2 项。共纳入受试者1 142 274 例，其中83 433 例为脑卒中患者。纳入文献的基本特征和方法学质量评价结果见表1。文献筛选流程见图1。Begg's 检验和Egger's 检验均显示，本研究纳入文献的发表偏倚无统计学意义（P值分别为0.088 和0.239），见图2。

Meta 分析结果（图3）：喝咖啡者的脑卒中风险较不喝咖啡者降低20%（RR=0.80，95%CI：0.75～0.85）。咖啡与脑卒中风险之间的关系在不同性别、不同随访时间和欧美国家中是相似的，即咖啡可明显降低脑卒中风险。但咖啡并不能明显降低日本人群的脑卒中风险（RR=0.72，95%CI：0.29～1.15）。在报道脑卒中亚型结果的4 项研究中，咖啡与缺血性脑卒中、出血性脑卒中风险之间的关系相似，但仅与缺血性脑卒中风险的相关性有统计学意义。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

剂量-反应Meta 分析结果（图4、表2）：咖啡摄入量与脑卒中风险之间存在非线性关系（非线性P值为0.0002）。与从不喝咖啡者相比，每天喝1、2、3、4、5、6、7、8 杯咖啡者的脑卒中相对风险分别为0.93（95%CI：0.90～0.95）、0.87（95%CI：0.82～0.92）、0.84（95%CI：0.78～0.90）、0.83（95%CI：0.76～0.90）、0.83（95%CI：0.74～0.92）、0.84（95%CI：0.74～0.95）、0.85（95%CI：0.73～0.99）、0.86（95%CI：0.72～1.03）。亚组分析结果显示，女性每天喝1～3 杯咖啡、男性每天喝1～4 杯咖啡，脑卒中风险分别降低10%～18%、9%～19%；对于美国和欧洲人群，每天喝1～6 杯咖啡可显著降低脑卒中风险；咖啡可显著降低缺血性脑卒中风险（RR=0.80，95%CI：0.72～0.87），但并不能降低出血性脑卒中风险（RR=0.85，95%CI：0.70～1.00）。

图2 Egger's 检验法回归分析图

图3 咖啡摄入影响脑卒中风险的Meta 分析森林图

图4 咖啡与脑卒中风险的剂量-反应Meta 分析结果

表2 咖啡与脑卒中风险的剂量-反应Meta 亚组分析结果

3 讨论

在既往已发表的Meta 分析中，Kim 等[6]的研究共纳入9 项研究，但未涉及到亚洲人群，其结果可能不适用于中国；虽然Zhang 等[7]的研究纳入2项日本研究，但只针对性别和咖啡摄入量进行了亚组分析，未对脑卒中亚型和种族等问题进行深入分析；Larsson 等[8]的研究主要对咖啡摄入量分层进行分析，未进行总的Meta 分析。本研究在上述研究的基础上进一步纳入近几年新发表的文献，对性别、种族、脑卒中亚型、随访时间等进行亚组分析，同时针对咖啡摄入量进行相应的剂量反应分析。本研究的Meta 分析结果显示，咖啡可将脑卒中风险降低20%，与Zhang 等[7]和Kim 等[6]的研究结果一致（脑卒中风险分别降低11%和17%），但本研究的预防作用更明显。Zhang 等[7]和Kim 等[6]的研究均显示，咖啡还可使女性脑卒中风险分别降低17%和19%；Zhang 等[7]的研究中咖啡虽未明显降低男性脑卒中风险（RR=0.88，95%CI：0.72～1.09），但有降低趋势；Kim 等[6]的研究显示咖啡未降低总人群的脑卒中风险（RR=1.02，95%CI：0.83～1.26），因纳入文献的限制未针对男性进行单独的亚组分析。然而本研究结果显示，咖啡可使男性和女性都获益，脑卒中风险分别降低25%和18%，这可能与本研究纳入了更多在男性中评估咖啡与脑卒中关系的研究有关。

亚组分析结果显示，咖啡可使缺血性脑卒中的风险明显降低（RR=0.80，95%CI：0.72～0.87），但并不能降低出血性脑卒中风险（RR=0.85，95%CI：0.70～1.00），这可能与咖啡可致高血压有关[26]。另外，咖啡可降低欧美人群的脑卒中风险，但并不能使日本人获益，不同的基因型和基因-环境相互作用或能解释研究中咖啡摄入量和脑卒中风险之间的部分关系变化。例如，日本人群的咖啡因代谢比西方人群慢[27]。中国目前无相关研究，但基于日本与中国的种族相似性，咖啡可能对中国人群的脑卒中预防作用是有限的。Larsson 等[8]的剂量-反应Meta 分析表明，每天喝1～6 杯咖啡与脑卒中风险呈显著负相关，每天3～4 杯时关联性最强（脑卒中风险降低17%），咖啡摄入量增加（≥7 杯/d）与脑卒中风险无显著相关性。而本研究的剂量-反应Meta 分析表明，每天喝1～7 杯咖啡与脑卒中风险呈显著负相关，每天喝4～5 杯时关联性最强（脑卒中风险降低17%），咖啡摄入量＞7 杯/d 与脑卒中风险无显著相关性，与Larsson 等[8]的研究结果基本一致，但相应的咖啡剂量偏大，这可能与本研究新纳入的文献涉及更高咖啡剂量组有关。咖啡与脑卒中的相关性独立于其他已知的危险因素。每天喝3 杯咖啡可使男性和女性的脑卒中风险以及总人群的缺血性脑卒中风险均降至最低，分别降低19%、18%和20%；更高剂量的咖啡并不能使脑卒中风险进一步降低，结果与Grosso 等[28]的研究结果一致。本研究的结果提示，适量喝咖啡可降低脑卒中风险。

心血管疾病和糖尿病是脑卒中的危险因素。研究显示，咖啡中的酚类化合物具有抗氧化作用，可以抑制低密度脂蛋白胆固醇的氧化修饰，从而减少动脉粥样硬化[29-31]。另外，咖啡可以改善炎症反应和血管内皮功能，从而对心血管疾病有一定的预防作用[32-33]。咖啡还可以增加胰岛素敏感性，而有助于预防糖尿病进展[34-35]。虽然咖啡预防脑卒中的确切机制尚不清楚，但可能与咖啡预防心血管疾病和糖尿病有关。

本研究的优势：（1）纳入的研究均为前瞻性队列研究，消除了回顾性研究中可能关注的选择偏倚和回忆偏倚；（2）纳入的研究中研究样本量均较大，随访时间长，为定量评估咖啡与脑卒中风险之间的关系提供了较高的统计能力；（3）我们根据研究地点、随访时间、性别以及脑卒中亚型进行了亚组分析，更深入地探讨了咖啡与脑卒中风险之间的关系。

本研究存在的局限性：（1）纳入的研究为观察性研究，不能排除其他脑卒中危险因素的潜在混杂因素。但纳入的多数研究中，研究者调整了主要的潜在混杂因素，包括年龄、吸烟、体重指数、体力活动、糖尿病和高血压病史、饮酒和饮食因素等。（2）咖啡摄入量测量误差，咖啡摄入量是研究人群自我报告的，对量理解不同可能带来测量误差。测量误差或随访期间咖啡摄入量变化可导致咖啡摄入量分层错误，极可能会低估咖啡与脑卒中风险之间的真正关系。因此，咖啡与脑卒中风险之间的关系可能更为密切。（3）由于摄入不同类型的咖啡（如含咖啡因的咖啡与不含咖啡因的咖啡）、不同的咖啡制备方法（如过滤、煮沸、浓缩咖啡）以及不同的咖啡浓度和冲泡程度，可能给研究引入了异质性。

综上所述，适量喝咖啡可明显降低欧美人群的脑卒中风险，每天喝4～5 杯咖啡预防作用最明显，且这种预防作用对缺血性脑卒中更加明确。但现有的研究证据不能证明咖啡可明显降低亚洲人群的脑卒中风险。本研究的结论还需大样本、高质量、多中心的前瞻性研究来验证。