肝郁证对肝脏糖脂代谢的影响*

陈启亮，阮璐薇，梁文娜，李灿东

(福建中医药大学中医学院，福州 350122)

糖脂代谢是细胞及机体能量与物质来源的重要生命过程，机体利用这些能量维持正常的生命活动[1]。肝脏在维护机体糖脂平衡中起重要作用。肝脏作为代谢器官，是蛋白质合成的重要场所，能够分泌胆汁，促进脂肪消化。肝脏还是胰高血糖素和胰岛素作用的靶器官，参与糖代谢，能够将储藏糖原转为葡萄糖，合成分泌性蛋白质[2]。

1 肝郁与糖脂代谢

未病人群阴阳自和，机体糖脂代谢处在生成与消耗相对平衡的状态。糖类、脂类、蛋白质的代谢紊乱可能是肝郁证候的物质基础，肝郁状态会破坏肝脏糖脂代谢的平衡，导致体内糖脂生成与消耗失衡。肝郁证是由于情志不遂，或遇精神刺激，或因病邪侵扰、阻遏肝经，致使肝气失于疏泄条达的状态。随着当前快节奏的生活方式，高压力的工作环境，人们容易出现忧郁、苦闷、焦虑等不良情绪进而诱发肝郁状态。研究发现，肝郁证能导致血糖、胰脂肪酶、胰淀粉酶的显著升高。肝郁状态促进肠道对脂肪和糖的消化吸收，血糖升高引起胰岛素分泌增加，持续血糖升高及胰岛细胞分泌，加之生长抑素等激素的反馈性调节不及，有可能导致胰岛细胞的功能减退[3]，可见肝郁证会引起糖代谢平衡失调。临床研究证实，运用疏肝解郁法代表方治疗高脂血症，可以有效降低机体的总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)含量[4]。从方证对应角度看，肝郁证与脂肪代谢存在关联性。运用疏肝代表药物柴胡对肝郁模型大鼠进行干预发现，其可以降低模型大鼠谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆酸(TBA)水平，增强腺苷三磷酸酶(ATP)活力[5]。已有研究从信号通路层面发现，Akt活化后能调节低密度脂蛋白受体，影响体内胆固醇与脂质的清除。Akt信号通路是糖脂代谢的重要路径，而肝郁与磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路密切相关[6-7]。糖脂代谢信号通路中相关因子表达的改变，可能是肝郁的现代生物学基础。

2 肝脏糖脂代谢与中医理论相通

肝脏糖脂代谢的平衡与功能正常，可能是五脏生理功能、中医阴阳学说的生物学基础之一。正常饮食情况下，肝脏储藏的肝糖原不断得到补充，人体肝脏中糖原含量约占肝重的10%，当人体处于饥饿状态时，储藏的肝糖原可分解成葡萄糖转化为能量，一定时间内维持机体的正常运行[8]。肝脏维持体内糖代谢平衡符合《素问·五藏别论篇》所云：“所谓五脏者，藏精气而不泻也，故满而不能实。”由于人体不断的摄入能量，肝糖原的含量始终维持在一个相对固定值，此为满而不能实也，其中储藏的肝糖原，在机体需要时才会分解为葡萄糖，进一步转换为机体需要的能量，正符合藏而不泻的道理。肝脏中肝糖原的代谢原理符合中医关于五脏生理特点的描述。肝脏可以将糖类和蛋白质代谢的中间产物转化为脂肪，同时肝脏可以通过分泌胆汁，促进肠道对脂肪的消化[9]。肝脏合成与消化脂肪的能力，体现了中医阴阳学说中的阴阳相互统一、相互对立关系。肝脏对脂肪代谢的作用，恰如阴阳在对立中取得统一，维持“阴平阳秘”动态平衡状态，机体才能进行正常的生命活动。

3 肝脏糖脂代谢异常与疾病的相关性

糖代谢紊乱主要表现为血糖浓度过高或过低。研究证实，肝脏糖原合成减少和糖异生增强被认为是导致2型糖尿病(T2DM)血糖升高的主要原因[10]。而肝实质细胞被大量破坏、肝功能衰竭、肝糖异生障碍及肝肿瘤都是引发低血糖症的重要病因[11]。脂代谢紊乱主要包括TC、TG、磷脂和糖脂代谢的异常。脂代谢失衡会出现如脂肪肝、高脂血症和肥胖症等疾病，增加心血管疾病发病率及进展风险[12]。研究表明，糖脂代谢异常会增加阿尔茨海默病发病，加重高血压患者自主神经功能紊乱[13-14]。肝脏是机体糖脂代谢调节的重要器官，在糖脂类蛋白的消化、吸收、分解、合成与运输过程中具有重要作用。肝脏出现代谢异常会使机体出现一系列与糖脂紊乱相关的疾病，同时某些疾病状态下出现糖脂代谢的异常，进一步加剧疾病进展，产生多种并发症，严重危害人体的健康。维持肝脏糖脂代谢的平衡，是防治相关疾病的关键方向。

4 疏肝解郁法对肝脏糖脂代谢的作用

疏肝解郁是通过恢复肝气疏泄功能，解除郁积，改善肝郁状态的治法。肝主疏泄包括畅通全身气机、运行输布血液与津液、促进胆汁分泌、调节生殖功能及疏畅情志。木郁而疏泄失施，则以上功能异常，继而出现相应疾病。肝性喜条达而恶抑郁，《素问·六元正纪大论篇》曰：“木郁达之”。通过疏肝解郁法实现肝气的调达，周身气机得以通畅，诸症得解。研究发现，柴胡疏肝散对肝郁气滞型代谢综合征大鼠的腹围、体质量、血脂、空腹血糖、空腹胰岛素有明显改善作用，疏肝解郁法影响糖脂代谢的途径可能是通过上调脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)mRNA的表达，增加葡萄糖转运而实现的[15]。临床观察发现，运用疏肝消脂方对脂肪肝患者进行干预，治疗组中97.5%的患者提示肝脏脂肪含量恢复正常，该治法对TC、TG、ALT、AST、空腹血糖(FBG)均有显著改善作用[16]。运用疏肝消脂方可以明显下调肝脏脂肪代谢紊乱造成相关蛋白的高表达，这可能是疏肝消脂方调节脂肪代谢的重要靶点。研究发现，柴胡疏肝散能够调控肝组织中去乙酰化酶沉默信息调节因子1/肿瘤抑制基因p53(SIRT1/p53)通路相关蛋白的表达水平，进而减轻高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝大鼠肝组织的脂质沉积[17]。实验采用慢性应激刺激T2DM大鼠，发现模型组大鼠胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱明显加剧，运用逍遥散进行干预后，治疗组的胰岛素敏感性显著提高[18]。疏肝解郁法通过作用于重要靶基因与靶蛋白，调节相关信号通路，减少体内因糖脂代谢异常而出现的糖脂过度表达现象，进而恢复肝脏糖脂代谢平衡。因此笔者推断，维持肝脏糖脂代谢平衡是疏肝解郁法的现代生物学机制之一。

5 结语

大量研究已经明确，肝郁证会破坏肝脏糖脂代谢平衡，运用疏肝解郁法可以调节糖脂代谢紊乱等情况。然而各项实验在病证结合的基础上，侧重研究肝郁加剧高血糖或高胆固醇等病症，进而观察疏肝解郁法在降低血糖和血脂中的作用机理。这忽略了临床过程中肝郁状态常出现不思饮食、消化不良、消瘦等症状，而运用疏肝解郁法同样可以恢复机体的正常状态[19]。结合肝郁证相关临床病症特点，笔者推断肝郁证对糖脂代谢具有双向调节作用，未病状态下，肝郁根据体质状态影响糖脂代谢；已病状态下，肝郁根据病势加剧糖脂代谢的失衡。在低血脂、低血糖的状态下，肝郁如何影响肝脏糖脂代谢，疏肝解郁法如何调节糖脂代谢机制尚不清楚。在今后的研究中，可以通过设计肝郁证对高血糖与低血糖、高血脂与低血脂的实验方案，结合以方测证的方法，运用疏肝解郁方药进行干预，探究肝郁证的现代生物学基础，对揭示疏肝解郁法调节糖脂代谢的作用机制具有重要意义。