米氮平致高泌乳素血症

章 开，汤智慧（.解放军总医院药学部临床药学中心，北京 00853；2.江西省肿瘤医院药剂科，江西 南昌 330029）

1 临床资料

患者，女性，49岁，主因发作性头痛、头晕10年，左肾上腺占位2个月于2019年7月9日入院。10年前因头痛、头晕测血压160/130 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），于当地医院就诊，先后给予卡托普利片，坎地沙坦酯片降压治疗，血压控制在140/110 mm Hg左右，头痛、头晕症状较前改善，未进一步明确病因。2018年11月患者无明显诱因出现晨起呕吐（1次），无头痛、头晕症状，于当地医院查血钾3.0 mmol·L-1，给予口服氯化钾片（1 g，bid）治疗，呕吐原因不详，半个月后复查血钾3.3 mmol·L-1，继续补钾至2019年3月，患者自觉无明显不适，停用氯化钾片。2019年4月因脑梗就诊于当地医院，查血钾3.3 mmol·L-1，未补钾治疗。5月9日就诊于我院，肾上腺CT平扫示左侧肾上腺外侧支结节影，给予氯化钾缓释片（0.5 g，bid），调整降压药物为硝苯地平缓释片（10 mg·d-1）、盐酸特拉唑嗪片（2 mg·d-1），6月30日患者自觉无明显不适，停用氯化钾缓释片。病程中无发作性心悸、大汗、头痛、面色苍白症状，无四肢无力、发作性软瘫症状。

患者焦虑症病史4年，脑梗死病史3个月。否认肝炎、结核、疟疾等传染病史，无家族遗传病史，无手术、外伤及输血史，有高血压家族史、磺胺类药物过敏史，育有2子，月经规律。

入院体格检查：T 36.5 ℃，R 18次·min-1，P 72次·min-1，BP 152/100 mm Hg，身高155 cm，体质量59.5 kg，体重指数24.8 kg·m-2；双侧乳房对称，双侧乳头触发性溢乳，未触及包块，余未见异常；无多血质面貌、满月脸、水牛背、皮肤紫纹等症状，皮肤碰撞无瘀斑。

患者高血压10年，药物治疗血压可控制，无四肢乏力、发作性软瘫症状，入院后查血钾3.69 mmol·L-1，行非卧位实验，根据肾素、醛固酮及醛固酮肾素比值（aldosterone to renin ratio，ARR）结果暂不支持原发性醛固酮增多症诊断。患者无皮质醇增多症外貌，查促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）-皮质醇节律消失，ACTH及皮质醇水平在24：00、08:00、16:00均偏低，暂不支持库欣综合征诊断。患者无发作性大汗、心悸、面色苍白等症状，影像学为低密度小结节影，行血浆游离型甲氧基肾上腺素类物质检查，结果未见异常，暂不支持嗜铬细胞瘤诊断。综上，诊断左肾上腺占位，无功能瘤可能性大。

患者因入院体格检查发现双侧乳头触发性溢乳，未触及包块。入院第2天性腺六项检查结果回报，血清泌乳素（prolactin，PRL）大于200.0 μg·L-（12.8 ～29.2 μg·L-1），余未见异常。颅脑磁共振（MRI）未见异常，甲功七项结果回报患者目前甲状腺功能无减退，其余检查结果未见异常。考虑患者血清PRL升高非病理性因素导致，经药师详细询问病史，2015年12月患者因烦躁、心慌、乏力就诊于某院，诊断为焦虑症，给予口服米氮平片[30 mg·d-1，华裕（无锡）制药有限公司；规格：30 mg；批号：18072507]、劳拉西泮片（0.25 mg·d-1），诉当时未关注溢乳情况，溢乳症状不详。3～4个月后患者自觉精神状态良好，无烦躁、心慌、乏力等症状，停用米氮平及劳拉西泮片，诉停药期间明确无溢乳症状。2019年4月再次出现烦躁、心慌、乏力症状，4月20日调整药物为米氮平片[15 mg·d-1，华裕（无锡）制药有限公司；规格：30 mg；批号：18072507]，劳拉西泮片（0.25 mg·d-1），期间间断口服坦度螺酮胶囊。考虑高PRL血症与抗抑郁药米氮平相关性大。患者于2019年7月19日出院，出院时米氮平剂量未调整。2019年11月5日对患者进行电话随访，述米氮平减量为10 mg·d-1，溢乳症状消失，未复查血清PRL情况。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应中心制定的关联性判定标准，判断该例不良反应可疑药品的相关性：1）该患者于2019年4月20日给予米氮平片治疗前明确无溢乳症状，7月9日入院查体发现双乳触发性溢乳，血清PRL大于200 μg·L-1。用药与不良反应存在明确的时间关联性。2）米氮平致PRL升高及溢乳的不良反应说明书未记载，但国内外文献均有报道[1-3]。3）2019年11月5日对患者进行随访，述米氮平减量为10 mg·d-1，溢乳症状消失，未复查血清PRL情况。4）患者持续使用米氮平片。5）并用药品劳拉西泮片、坦度螺酮胶囊、卡托普利片、坎地沙坦酯片、硝苯地平缓释片及盐酸特拉唑嗪片的说明书及文献均未见高PRL血症及溢乳报道。入院后患者左肾上腺占位诊断无功能瘤可能性大、颅脑MRI未见异常、甲状腺功能无减退、余检查未见明显异常，基本除外病理性因素。米氮平与该不良反应相关性符合前3项，关联性评价结果为很可能。

2.2 米氮平致高PRL血症、溢乳的可能机制及特点

米氮平致高PRL血症的机制目前尚不明确。PRL主要是由垂体前叶细胞分泌合成的一种多肽类激素，它的释放主要受下丘脑分泌的PRL释放因子及PRL释放抑制因子共同调节，多巴胺（DA）及γ-氨基丁酸（GABA）为主要的PRL释放抑制因子，而5-羟色胺（5-HT）为PRL释放因子[4-5]。5-HT可通过刺激下丘脑室旁核结节漏斗部的GABA能神经元，抑制DA的产生，间接促进PRL的释放[6]。米氮平有独特的作用方式，一方面通过阻断突触前α2肾上腺素受体，增强去甲肾上腺素和5-HT的神经传递，从而间接增加5-HT在神经末梢的释放[7]。其致PRL水平升高的机制可能与其增强5-HT的活性，间接调节PRL的释放有关。另一方面，它是5-HT2和5-HT3的强效拮抗剂，但对5-HT1A和5-HT1B受体没有明显的亲和力，而这可能也是该不良反应罕见的原因。

相较于选择性5-HT再摄取抑制剂等其他机制的抗抑郁药，米氮平引起的高PRL血症少见[8-10]。通过查阅米氮平相关PRL升高、溢乳的国内外文献，均为案例报道，发生率无法估计[1-3,11-13]。有学者[1]报道了1例28岁女性患者服用米氮平（30 mg·d-1）4周后出现自发性溢乳及乳痛，症状出现12 d后监测PRL升高至32.1 μg·L-（14.79～23.3 μg·L-1）。有研究[2]报道了1例38岁女性服用米氮平（15 mg·d-1）三周后出现乳溢，PRL为45.61 μg·L-（120～25 μg·L-1）。孙振晓等[3]报道了1例34岁女性在服用米氮平（30 mg·d-1）14 d后出现溢乳。有研究[11]报道了1例89岁男性患者服用米氮平21个月后出现乳房异常发育及溢乳，但未出现高PRL血症。于红娟[12]报道了1例14岁女性患者服用米氮平（15 mg·d-1）2周后出现溢乳症状。李作佳[13]报道了2例中年女性患者口服米氮平（30 mg·d-1）后出现月经紊乱、泌乳，疗程分别为50 d和60 d。上述文献报道示，女性患者6例，男性1例，米氮平剂量为15 ～30 mg·d-1，用药时长为2周至21个月，其致PRL升高的水平不超过50 μg·L-1且具有个体差异性，部分患者有溢乳症状但未测PRL水平，停药后症状可恢复。因文献资料有限，该不良反应是否呈药物剂量依赖性或与疗程相关需临床大量数据进一步验证。本文患者为49岁女性，曾高剂量服用米氮平（30 mg·d-1），因病史不详，PRL水平未知，后服用米氮平（15 mg·d-1）80 d后出现触发性溢乳症状，与文献报道结果类似，但血清PRL高达200 μg·L-1以上，为首次报道。

2.3 米氮平致高PRL血症的处理措施及注意事项

药源性高PRL血症患者血清PRL水平一般在25 ～100 μg·L-1，部分药物相关性高PRL血症PRL水平可超过200 μg·L-1[14]。对于米氮平治疗的患者，若出现溢乳、闭经、男性乳房女性化等症状，需及时检测PRL水平，在排除下丘脑垂体病变、肝肾功能不全、甲状腺功能减退等其他病理生理因素后应考虑为药物相关性高PRL血症，在治疗方案允许的情况下首先应停药，可以选择缓慢逐渐减少剂量或者更换对PRL影响较小的抗抑郁药物替代治疗，如瑞波西汀或安非他酮[8,10]。若患者无法停药，可与经治医生协商，通过口服多巴胺受体激动剂降低PRL水平，多巴胺受体激动剂是国内外指南推荐治疗高PRL血症的首选用药，目前常用药物有溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角隐亭，其中溴隐亭使用较为广泛[14-15]。本例患者PRL水平大于200 μg·L-1并有溢乳症状，长期的高PRL血症还可致患者性腺功能低下、月经紊乱或闭经等，加之该患者因焦虑出院时暂无法停止抗抑郁治疗，药师建议其于心理专科就诊，咨询专科医生，逐渐减少米氮平剂量或换用对PRL影响较小的抗抑郁药物，若患者无法耐受，可考虑加用多巴胺受体激动剂溴隐亭，同时建议患者关注溢乳症状并复查PRL水平。

此外，其他可引起PRL升高的常见药物包括：抗精神药物（氟哌啶醇、氟奋乃静、利培酮等）、抗抑郁药（三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂）、止吐药及胃肠动力药（多潘立酮、甲氧氯普胺）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁、西咪替丁）、降压药（维拉帕米、甲基多巴和利血平）、阿片类药物（美沙酮、吗啡）以及减肥药芬弗拉明等[4,16-18]。临床在使用上述药物过程中应注意关注患者乳溢等相关症状，加强随访，出现症状时应检测PRL水平，排除其他病因后及时调整用药或对症治疗，提高患者依从性。

综上，本文提示服用米氮平抗抑郁治疗也可引起血清PRL升高，该例药品不良反应罕见，应引起临床的关注。建议在临床使用本品或其他可致高PRL血症的药物前及治疗过程中关注患者溢乳、闭经等症状，及时检测血清PRL水平，若发现血清PRL水平升高，排除其他病因后，应考虑药物性高PRL血症。