英夫利西单抗治疗中重度银屑病的疗效及安全性研究

齐 婧，解 方，刘卉莹，宋翠豪，李承新

（中国人民解放军总医院皮肤科，北京 100853）

银屑病是一种在多基因遗传缺陷的基础上，外伤、感染或药物等诱发因素促使下所导致的慢性疾病，发病率为1% ～ 2%[1]，严重影响患者生活质量。及时控制症状、延缓复发周期成为治疗银屑病的重要目标，目前治疗方法主要包括外用药物、光疗、维甲酸类药物、环孢素、甲氨蝶呤、生物制剂等治疗手段[2]。英夫利西单抗（infliximab）是于2006年批准用于治疗银屑病的一种人鼠嵌合型抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的单克隆抗体，可以有效阻断TNF-α与免疫活性细胞表面的受体结合，抑制下游炎症反应，控制病情[3]。现将我科2017年6月至2018年6月期间应用英夫利西单抗治疗的13例中重度银屑病患者的疗效及安全性评价总结如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取我院皮肤科于2017年6月至2018年6月收治的中重度银屑病患者，共计13例。入组标准：1）银屑病诊断明确；2）治疗前1年内未应用过生物制剂，3个月内未进行其他系统性治疗。排除标准：1）孕妇及哺乳期妇女；2）存在肝炎、结核等其他感染性疾病的患者；3）恶性肿瘤患者；4）严重的心、肝、肾等器官及系统性疾病的患者。

1.2 方法

1.2.1 评价方法 根据英夫利西单抗药品使用说明，研究对象分别于第0、2、6、14、22、30、38、46、54周给予英夫利西单抗5 mg·kg-1静脉滴注一次，观察并记录患者在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周时的疗效及安全性。记录患者每次输注英夫利西单抗过程中的情况，观察患者有无输液反应的发生；记录患者在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周时银屑病严重指数（psoriasis area and severity index，PASI）评分，并于每次患者治疗前空腹采取静脉血，检测患者血常规、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、尿素、肌酐、血沉、CRP、抗核抗体等指标；记录患者第一次应用英夫利西单抗后自觉症状明显好转时间；记录患者治疗间期发生的不良事件，评价药物的有效性及安全性。

1.2.2 统计学处理 本文数据采用SPSS22录入并进行统计学分析。本文中纳入数据指标均为配对计量资料，采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验，符合正态分布数据以（均数±标准差）表示，采取配对t检验统计分析；非正态分布数据采用标准差M（Q）表示，采取Wilcoxon检验，以P ＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

13例中重度银屑病患者中，男性11例，女性2例，年龄18 ～ 56岁，平均年龄（38.05±11.37）岁，病程3 ～ 32年，平均病程（13.52±9.03）年。其中红皮病型银屑病6例、寻常型银屑病7例。患者基础平均PASI评分（27.36±14.56）分。

2.2 疗效评价

13例患者在第一次应用英夫利西单抗治疗后，自觉瘙痒明显，缓解时间为2 ～ 5 d，平均（3.75±1.04）d。患者在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周时的PASI评分及疗效评价结果。详见表1。

2.3 安全性评价

英夫利西单抗在使用过程中最常见的不良反应为输液反应[4]。在我科进行的104次英夫利西单抗输注过程中均未出现输液反应。我科在患者输注英夫利西单抗前10 min，给予患者肌注盐酸苯海拉明注射液1 mL、盐酸异丙嗪注射液25 mg；应用精密输液器，输液装置上配有内置的、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜（孔径≤1.2 μm），开始时以10 mL·h-1速度静脉输注，30 min后改为20 mL·h-1，然后每15 min速度翻倍，直至达到150 ～ 160 mL·h-1，维持150 ～ 160 mL·h-1速度完成输注，同时于输液前、中、末监测患者血压、脉搏、呼吸等生命体征。在治疗期间1例患者出现面部潮热，轻微感冒样症状，未经处理自行缓解；2例患者银屑病皮疹消退处遗留明显色素减退斑。1例患者在14周时较0周时体质量下降5 kg，余未见明显异常。

在第54周随访时，患者白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、天门冬氨酸氨基转移酶、肌酐、血沉与0周时相比差异无统计学意义（P ＞ 0.05）；CRP数值较0周时明显下降；丙氨酸氨基转移酶、尿素较0周时明显上升，详见表2。0周时1人抗核抗体1∶320（颗粒型），54周时复查为阴性，54周时1例患者表现为抗核抗体1∶100，余患者均未检测出阳性结果。

3 讨论

银屑病病因尚不完全明确，现研究显示TNF-α在银屑病的发生发展中发挥了重要作用[5]，TNF-α驱动皮肤炎症反应，导致表皮角质形成细胞过度增生及异常分化、抵抗细胞正常凋亡信号、促使特征性真皮血管增生[6]，目前抗TNF-α相关的生物制剂主要包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、英夫利西单抗的生物类似物CT-P13[7]等。英夫利西单抗是一种人鼠嵌合型抗TNF-α单克隆抗体，可以结合并清除可溶性TNF-α，同时可结合膜结合形式TNF-α激活补体系统消除TNF-α产生细胞，诱导细胞凋亡，达到治疗银屑病的目的[3]，且对各种类型中重度银屑病具有良好的疗效[8-15]，适合对常规治疗反应差、依从性差、孕期、哺乳期、代谢综合征或合并其他自身免疫性疾病的患者[16]。

表1 13例银屑病患者在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周时PASI评分及疗效评价Tab l PASI and ef fi cacy evaluation of 13 patients with psoriasis at 0, 2, 6, 14, 22, 30, 38, 46, 54 weeks

表2 英夫利西单抗治疗13例中重度银屑病前后血液指标、肝肾功能及炎症指标变化情况Tab 2 Changes of blood index, liver and kidney function and in fl ammatory index in 13 cases of moderate to severe psoriasis treated with in fl iximab

在本次13例英夫利西单抗治疗的中重度银屑病患者中，患者应用后自觉瘙痒或关节疼痛缓解迅速，平均（3.75±1.04） d，表明英夫利西单抗可以快速缓解患者瘙痒症状，多篇报道显示英夫利西单抗较其他生物制剂起效迅速，起效时间短于一周[17-18]，且随着诱导期的完成患者PASI改善情况逐渐提高[12]。

英夫利西单抗在使用过程中的主要不良反应为输液反应，有研究表示输液反应的发生率为0 ～23.5%[4,11,19-21]，于我院进行输注英夫利西单抗的患者未见明显输液反应，考虑与我院在给予患者输注英夫利西单抗前给予患者肌注盐酸苯海拉明注射液、盐酸异丙嗪注射液可有效抑制轻微输液反应，且应用精密输液器，输注速度缓慢，维持150 ～ 160 mL·h-1，大大减少患者在输注过程中不适的发生，此操作虽增加患者输液过程的繁琐性、延长患者单次液体输注时间，但可减少输液反应的发生。

另有个案报道英夫利西单抗治疗过程中偶见诱发脓疱型银屑病，但继续使用英夫利西单抗治疗并增加外用糖皮质激素，脓疱型银屑病皮疹消失，随访3个月未见复发[22]。在治疗期间1例患者出现面部潮热，轻微感冒样症状；2例患者银屑病皮疹消退处遗留明显色素减退斑，且该色素减退斑均在银屑病皮损范围之内，考虑为炎症后色素减退斑，需进一步观察；1例患者14周时较0周时体重下降5 kg，后该患者未见明显体重变化，考虑为偶然现象。患者在应用英夫利西单抗治疗54周时白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、天门冬氨酸氨基转移酶、肌酐及血沉与0周时相比无明显上升及下降；CRP数值较0周时明显下降；丙氨酸氨基转移酶、尿素较0周时明显上升，但54周时指标平均值均未超出正常范围，因此英夫利西单抗对该两项指标的影响需进一步随访观察。考虑英夫利西单抗短期内对患者血象、肝肾功能无明显影响，已有类似研究报道[20]。

综上，英夫利西单抗在治疗中重度银屑病具有起效迅速、疗效肯定、短期内安全性良好的特点，但仍需扩大观察例数及长期随访跟踪，进一步评价英夫利西单抗的远期疗效及安全性。