我院外科预防使用质子泵抑制剂的干预效果分析

陈 婧，王 明，尹东锋

（新疆军区总医院药剂科临床药理室，新疆 乌鲁木齐 830000）

近年来，为预防外科手术后应激性溃疡的发生，质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）的过度使用现象日益突显，在增加药品不良反应发生率的同时，也导致了医疗费用的不合理支出。用药患者多为常规手术患者，并无应激性溃疡（stress ulcer，SU）发生的高风险因素[1]。现将我院外科使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡的情况进行干预前后的对比，分析用药合理性，为外科合理使用PPI提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

基于PASS系统，提取我院2018年1 - 6月（干预前）与2018年7 - 12月（干预后）普外科、肝胆外科、骨科、耳鼻喉科、神经外科、泌尿外科、颌面外科、心胸外科、烧伤科、肛肠科使用质子泵抑制剂的病历，共计2633例，其中干预前预防性使用质子泵抑制剂1651例，不合理的有1124例，不合理率68.08%，干预后预防性使用982例，不合理的有503例，不合理率51.22%。

1.2 评价标准

参考美国卫生系统药师协会[2]（American society of health-system pharmacists，ASHP）、中国药典：临床用药须知[3]、《应激性黏膜病变预防与治疗—中国普通外科专家共识》[4]、《应激性溃疡防治专家建议（2015版）》[5]，对此次分析的预防性使用的病历进行用药指征、用药品种、用法用量、用药时间、相互作用的合理性评价。

具有以下一项危险因素以上的患者应采用预防措施：（1）机械通气超过48 h；（2）凝血机制障碍[国际标准化比值（INR） ＞ 1.5，血小板＜ 50×109·L-1或部分凝血酶原时间＞正常值2倍]；（3）原有消化道溃疡或出血病史；（4）严重颅脑、颈脊髓外伤；（5）严重烧伤（烧伤面积＞ 30%）；（6）严重创伤、多发伤；（7）各种困难、复杂的手术；（8）急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；（9）急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）；（10）休克或持续低血压；（11）脓毒症；（12）心脑血管意外；（13）严重心理应激，如：精神创伤、过度紧张等。若同时具有以下任意两项危险因素时也应考虑使用预防药物：（1）ICU住院时间＞ 1周；（2）粪便隐血持续时间＞ 3 d；（3）大剂量使用糖皮质激素（剂量 ＞ 氢化可的松250 mg·d-1）；（4）合并使用非甾体类抗炎药。

根据SU防治建议，下列情况列为SU的高危人群：（1）高龄（年龄≥65岁）；（2）严重创伤（颅脑外伤，烧伤，胸、腹部复杂困难的大手术等）；（3）合并休克或持续低血压；（4）严重全身感染；（5）并发多脏器功能障碍综合征（MODS）、机械通气＞ 3 d；（6）重度黄疸；（7）合并凝血机能障碍；（8）脏器移植术后；（9）长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；（10）1年内有溃疡病史。

1.3 统计学处理

采用SPSS19.0软件进行统计分析，组间比较采用χ2检验，以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PPI总体使用情况

2018年6月23日经全院合理用药专题会议及OA系统发布关于《合理使用注射用质子泵抑制剂的情况说明》一周后进行干预。我院干预前后总体PPI使用率有所下降，见表1。抽查的10个外科科室干预前后使用PPIs的分布情况详见表2。干预前后不同PPI制剂的例数及排序情况见表3，涉及药品包括注射用兰索拉唑、注射用泮托拉唑、注射用奥美拉唑、注射用艾司奥美拉唑（因住院医师开具PPI口服制剂数量极少，此次分析选择忽略PPI口服制剂），干预前与干预后相比使用率均有所下降，使用量最大的为注射用兰索拉唑。

表1 我院干预前后PPI使用率Tab 1 PPI utilization rate before and after intervention in our hospital

表2 外科使用PPI科室分布情况Tab 2 Distribution of departments using PPI in surgery

2.2 PPI干预前后预防用药不合理情况分析

本次调查预防用药不合理情况分别为：无适应证用药、溶媒选择不当、疗程偏长、相互作用和用法用量不当。其中无适应证用药为预防用药不合理情况的主要原因，占80%以上。干预后不合理率各项不合理例数均显著低于未干预前（P ＜ 0.05），不合理率有所下降，且存在统计学意义，详见表4。

表3 干预前后不同PPI制剂构成比及排序Tab 3 Constituent ratio and order of different PPI preparations before and after intervention

3 讨论

3.1 无适应证用药

无适应证用药是PPI滥用的主要原因[6]。通过此次分析发现， PPI临床应用最多的是预防应激性溃疡，特别是外科围手术期，无论患者是否存在应激性溃疡的高风险因素，都常规给予PPI进行预防。有些不存在高风险因素患者的骨折切开复位与内固定术、全膝关节置换术；腹腔镜下胆囊切除术、腹腔镜下保胆取石术；喉镜下扁桃体切除术、鼻内镜下鼻中隔矫正术等；输尿管镜输尿管结石碎石取石术；肛肠科回肠造瘘术；颌面外科咽部间隙感染切开引流术等，这些手术在做好充分的术前准备及排除高危因素的前提下，术后应激性溃疡的发生率是非常低的，故不建议患者预防性使用PPI。需加强对医务人员的药学培训，更新用药知识，避免药物的过度使用。

3.2 用药时机及疗程

用药疗程偏长是过度使用PPI的另一个主要表现。当调查显示在预防SU时，全部患者选择静脉给药，且大部分在手术后才开始用药，导致用药时机不规范。SU的发生大多集中在原发病发生的3 ～ 5 d内，当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食、临床症状开始好转或转入普通病房后可改为口服用药或逐渐停药[7]。本次调查中，较多患者预防用药大于3 ～ 5 d，最长达15 d，有的甚至从手术前用至出院。因我院下半年卧床患者比上半年较多，导致干预后疗程偏长的情况比上半年发生率较高。所以，临床医师应严格把握预防SU的用药指征，及时停药，避免加重患者经济负担，并减少长期用药带来的风险。

3.3 用法用量及溶媒选择

此次调查中，PPI基本为静脉给药。PPI在酸性溶液中不稳定，辅料常用氢氧化钠来调节pH值，溶媒宜选用0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，溶媒体积过大，滴注时间过长，容易出现含量下降、变色、沉淀等情况。本调查中存在兰索拉唑、泮托拉唑及艾司奥美拉唑使用5%葡萄糖注射液作为溶媒，溶媒量大于100 mL的不合理用药情况较多，还存在兰索拉唑q 8 h给药及单次用药剂量过大的不合理用药情况。PPI预防用药的推荐剂量如下：奥美拉唑40 mg，艾司奥美拉唑40 mg，兰索拉唑30 mg，泮托拉唑40 mg，推荐频次均为qd[8]。大剂量艾司奥美拉唑推荐用于急诊消化道出血，使用方法为80 mg静推后，以8 mg·h-1的速度持续静脉泵入或静脉滴注[9]。因此，需加强对临床科室的用药干预，结合信息化管理，实时预警，避免药物的滥用。

3.4 药物相互作用

由于大多数PPI是经CYP2C19和CYP3A4代谢，对细胞色素P450系统均有竞争性抑制效应。而CYP2C19同时参与氯吡格雷的代谢，使其转化为活性代谢产物而发挥抗血小板作用。本研究结果显示，PPI在临床使用过程中多存在药物间相互作用，如：奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用所占比例较高，少数为神经外科癫痫患者使用卡马西平；颌面外科、耳鼻喉科患者使用激素都可与PPI产生相互作用，临床药师均建议临床换用泮托拉唑进行治疗。研究[10]报道，奥美拉唑、兰索拉唑与氯吡格雷合用会显著增加患者复发心肌梗死的风险。Hata等[11]学者认为，兰索拉唑会增强华法林的抗凝作用和增加出血的风险，与其合用时，应监测PT值和INR。泼尼松与埃索美拉唑均为CYP3A4酶的底物，使泼尼松活化受影响，而降低了其疗效[12]。卡马西平也可通过CYP3A4酶，使奥美拉唑的清除率降低[13]。因此建议临床医师在选用PPI时，应结合患者个体情况考虑选用合适的PPI，使患者的治疗得到应有的疗效。

3.5 药品不良反应

近年来，对PPI不良反应的研究报道越来越多，同时也引起了社会的关注[14]。如骨折、肾病、微观结肠炎、低镁血症和肺炎等[15-19]，同时可增加艰难梭状芽胞杆菌感染和慢性肝脏疾病的风险[20-21]。有研究[22]显示，PPI用于预防性治疗危重患者SU时，其不良反应发生风险显著高于组胺H2受体拮抗剂。PPI使用不当的主要原因之一为低风险的胃十二指肠溃疡和非重症监护病房的患者预防应激性溃疡，并且往往是被绝大多数医生认为是一种无害和相对廉价的可治疗任何消化问题的基本防范药品[23]。本次调查中，我院2018年仅有1例患者出现不良反应，在使用注射用艾司奥美拉唑15 min后出现全身皮疹，停药后皮疹消失。PPI在临床的应用须引起广大临床医师的关注。

表4 干预前后不合理用药使用情况统计Tab 4 Statistics of irrational drug use before and after intervention

综上，通过对我院外科PPI使用合理性的分析，发现临床仍存在PPI使用不合理的情况，多为无适应证用药。作为药学人员应加大处方点评、医嘱审核力度，为医务人员和患者提供用药咨询和宣传合理用药知识。同时，建议临床医师在选用PPIs时应谨慎：（1）要严格用药前的适应性评估；（2）根据评估结果，结合患者具体情况，制定个体化用药方案；（3）同时注意在患者用药期间密切观察，尤其是联合用药时，以保证其疗效，减少不良反应的发生，避免过度使用造成医疗资源的浪费。