血清学指标联合终末期肝病模型用于失代偿期肝硬化患者预后预测模型的研究

王君 朱秋月 肖胜春 张艳 储云鹏

既往有研究发现，血小板、外周血白细胞计数能反映肝硬化失代偿期患者预后情况，对评估预后具有一定价值[1-2]。然而，临床对此并未达到共识。本次研究旨在分析血清学指标联合终末期肝病模型(MELD)对失代偿期肝硬化患者预后的预测价值，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取我院2015年1月—2018年1月收治的失代偿期肝硬化患者60例，其中男33例，女27例，年龄34～79岁，平均年龄(51.29±15.64)岁；体质指数18～24 kg/m2，平均(22.12±0.76)kg/m2；并发症：消化道出血5例、感染18例；病因：自身免疫性肝病1例、乙型病毒性肝炎49例、酒精性肝病10例；Child-Pugh肝功能分级：A级22例、B级31例、C级7例。研究方案经本院伦理委员会通过。

二、纳入与排除标准

(一)纳入标准 ①参考《肝硬化中西医结合诊疗共识》[3]诊断，经查体及肝功能、影像学、免疫学等检查证实，临床诊断明确；②入院时无肝衰竭(并发腹水、肝性脑病)；③入院后均给予常规对症治疗；④病例资料完整；⑤知情同意。

(二)排除标准 ①妊娠、哺乳期妇女；②恶性肿瘤；③人免疫缺陷病毒感染；④胆管结石；⑤入院时伴肺、心等重要脏器病变。

三、方法

(一)治疗方法 所有患者均根据情况给予抗感染、维生素E等常规对症治疗，并加用拉米夫定与阿德福韦酯片，拉米夫定剂量(国药准字H20030581，葛兰素史克制药有限公司)为100 mg/次，1次/d，阿德福韦酯片(国药准字H20080365，江苏天士力帝益药业有限公司)剂量为10 mg/次，1次/d，疗程为6个月。

(二)检测方法 患者均于入院当日采集3 mL空腹静脉血，离心25 min(3 000 r/min)，分离血清，利用贝克曼AU5800全自动生化分析仪及配套试剂盒检测血清总胆红素(TBil)、肌酐(Scr)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、C反应蛋白(CRP)、白蛋白(Alb)、血钠(Na+)。另外同时采集2 mL EDTA二钾抗凝静脉血，利用sysmex XE-2 100全自动血细胞分析仪进行白细胞计数(WBC)。

(三)MELD评分方法 MELD评分=9.6×1n肌酐(mg/dL)+3.8×1n胆红素(mg/dL)+11.2×1n(INR)+6.43。针对结果<1.0的数据设为1.0，肌酐值上限为4.0 mg/dL，将结果根据四舍五入原则取值。

(四)分组方法 在患者出院后电话随访6个月，根据患者6个月内的预后情况分成预后良好组、预后不良组，其中未出现不良事件，病情稳定，治疗有效的患者作为预后良好组，出现不良事件、疗效差、死亡的患者作为预后不良组。

四、观察指标

分析患者治疗6个月后的临床疗效，疗效评价标准：参考《肝硬化中西医结合诊疗共识》[3]评估，将疗效分为显效、有效、无效3个标准。显效：经B超提示肝脏形态较治疗前显著改善，实验室检查提示肝功能显著改善，临床症状基本缓解；有效：B超提示肝脏形态好转，实验室检查提示肝功能指标有所好转；无效：患者治疗前后的肝脏形态、肝功能未见明显改变，甚至有恶化趋势。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。比较预后良好组、预后不良组的血清TBil、Scr、AST、ALT、CRP、Alb、Na+、WBC水平与MELD评分，经受试者工作特征曲线(ROC)分析各指标对患者预后的预测价值。

五、统计学方法

结 果

一、60例患者的预后情况分析

在60例患者中，有16例显效，27例有效，17例无效，总有效率为71.67%。在治疗无效的患者中，随访期间有7例出现并发症，其中腹水4例、肝性脑病3例。将治疗有效者纳入预后良好组(n=43)，将治疗无效者纳入预后不良组(n=17)。

二、两组血清及外周血指标、MELD评分比较

预后良好组的血清TBil、Scr、AST、ALT水平及MELD评分低于预后不良组，血清Alb水平高于预后不良组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组血清CRP、Na+、外周血WBC水平比较无统计学意义(P>0.05)，见表1。

三、各血清学指标与MELD评分对患者预后的预测价值

根据表1得知两组血清CRP、Na+、外周血WBC比较无差异，因此，仅针对血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb水平与MELD评分绘制ROC曲线。结果提示血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb水平及MELD评分预测患者预后的曲线下面积分别为0.804、0.725、0.772、0.737、0.653、0.695。当TBil>238.00 μmol/L、Scr>81.367 μmol/L、AST>198.096 U/L、ALT>150.625 U/L、Alb<29.830 g/L、MELD评分>25.704时，患者预后不良风险越高。各指标联合预测的曲线下面积为0.813，敏感度、特异度分别为76.50%、86.00%，见表2。ROC曲线见图1～图6。

表1 两组血清及外周血指标、MELD评分比较(±s)

表2 各血清学指标与MELD评分对患者预后的预测价值

图1 血清TBil预测患者预后的ROC曲线

图2 血清Scr预测患者预后的ROC曲线

图3 血清AST预测患者预后的ROC曲线

图4 血清ALT预测患者预后的ROC曲线

图5 血清Alb预测患者预后的ROC曲线

图6 MELD评分C预测患者预后的ROC曲线

讨 论

本研究发现在60例失代偿期肝硬化患者中，有43例治疗有效，总有效率为71.67%，而在治疗无效的17例患者中，有4例发生腹水，3例出现肝性脑病。研究表明肝硬化早期无明显症状，随着病情进展，逐渐出现门脉高压、肝功能损害等表现，可导致多个脏器受累，晚期甚至诱发严重并发症，如感染、消化道出血、癌变、腹水等[4]，这为本研究结论提供了理论支持。通过绘制ROC曲线，提示血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb、外周血WBC水平联合MELD评分对患者预后具有较高的预测价值，临床可将其作为重点监测指标，便于分析预后。本研究发现预后不良组的血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb、WBC水平显著高于预后良好组，表明上述指标增高可能是导致预后不良的影响因素。研究表明AST、ALT、TBil在胆囊中均有存储，当出现肝功能损害后，三者会进入血清内，导致血清AST、ALT、TBil水平增高，从而反映肝功能损害情况[5]，与本研究结论基本符合。

肝硬化患者急性肾损伤发生率较高，目前，临床可通过血清Scr水平对肾损伤进行评估。本研究发现预后不良组的血清Scr水平高于预后良好组，提示血清Scr上调可能影响患者预后。有学者发现随着失代偿期肝硬化进展，患者肾血流量逐渐减低，甚至引起血流动力学改变，加重肾损害，严重时导致死亡[6]。本研究表明预后不良组的血清Alb低于预后良好组，表明其也与患者预后存在关联。Alb主要通过肝脏合成，若肝脏出现病变，则会引起Alb量与质的改变。既往有研究显示与病毒性肝炎者相比，肝硬化患者的血清Alb明显下降[7]。另有研究提示随着肝损害越重，Alb下降越明显，也表明血清Alb对患者病情影响较大[8]。

本研究发现预后不良组的MELD评分高于预后良好组，提示MELD评分越高，预后越差。MELD评分在肝硬化评估中应用非常广泛，已有研究证实其分值与肝脏体积有较强相关性，而肝脏体积是评估肝脏大小的重要指标，还能在一定程度上反映肝脏功能[9]。研究表明随着肝脏储备能力越低，MELD评分越高，二者呈负相关[10]。因此，临床医师需及时对患者进行MELD评分，了解疾病严重度，便于开展针对性治疗。

本研究的创新之处在于绘制ROC曲线明确了各血清学指标及MELD评分对失代偿期肝硬化患者预后的预测价值，获得最佳截断值，并证实各血清学指标联合MELD评分的预测效果较好。此外，本研究也存在局限性，如仅选取60例患者为研究对象，样本量少，未来需扩大样本量对此进行分析。