肠道菌群与代谢综合征相关性研究进展※

李玲玉,岳新新,李 力

(1.河南中医药大学,河南 郑州450046;2.杭州师范大学附属医院,浙江 杭州310000)

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是一种严重危害人类生活质量的代谢性疾病,临床主要表现为肥胖、高血压、胰岛素抵抗(空腹血糖受损、糖耐量异常、2型糖尿病)及高脂血症(高甘油三酯血症、低密度脂蛋白增高、胆固醇增高),多项临床研究已证实其对心、脑、肾等靶器官的损伤。随着人们生活方式、饮食习惯及生活压力的改变,我国城市人口中MS发病率为13%,且其发病率以1%的速度逐年递增。人体肠道微生态系统的平衡离不开肠道菌群,近期国内外越来越多的研究表明,肠道菌群在MS的发生发展中发挥着相当重要的作用。

1 人类肠道菌群

人体有4个微生态系统,尤以肠道微生态最为重要,被称为“机体最大的微生态系统”,其中定植着1 014个左右的微生物,其中肠道菌群占主要部分[1]。人体肠道菌群的数量占自身体细胞数量的1.3倍。肠道菌群基因组仅次于先天遗传基因组,是影响人类健康的“第二基因组”。健康人群肠道菌群包括拟杆菌门、放线菌门、厚壁菌门、变形菌门、疣微菌门及梭菌属,其他种类菌群、病毒、真核生物等仅含少量[2]。在肠道菌群中,拟杆菌门和厚壁菌门约占90%[3]。肠道菌群是宿主生理健康的核心[4-6],菌群失调会影响宿主体内糖、脂肪、蛋白质等各种营养物质的代谢和转化,进而危害人类健康,产生各种疾病,如多种代谢性疾病(肥胖、高血脂、高血糖、高血压病等)、精神性疾病(焦虑、抑郁、自闭症)和肝脏疾病(脂肪肝、非酒精性肝炎等)。

2 肠道菌群与肥胖的相关性

传统观点认为,肥胖与遗传和后天环境因素有关。近10年来,多项研究结果显示,肠道菌群已成为影响肥胖发生和发展的重要环境因素之一[7]。肠道菌群通过影响肠道能量吸收和代谢,调节宿主脂肪合成的表达,引起内毒素血症、慢性炎症,参与肥胖的发生。研究发现,瘦型和肥胖型小鼠经过相同饮食结构后,瘦型小鼠肠道中拟杆菌门细菌比例高于肥胖型小鼠,而厚壁菌门细菌含量恰好相反[8]。随着瘦型小鼠体质量的增加,体内拟杆菌门比例下降,厚壁菌门又会恢复性上升,与上述动物模型变化一致。在一项肠道菌群与肥胖的相关研究中发现,与常规饲养的小鼠相比,无菌小鼠多摄取29%的饲料,但总体脂肪含量却减少40%,深入研究后,在保证摄入原先食物量的基础上,无菌小鼠体内移植入常规饲养小鼠的肠道菌群,观察到无菌小鼠体脂增加57%,并出现血糖、血脂水平的代谢紊乱,进而可能诱发肥胖[9]。国内研究表明,肥胖患者肠道内的阴沟肠杆菌等与肥胖的发生可能也有显著的相关性[10]。近年来研究发现,生物钟紊乱、饮食与肥胖三者有关联,但其作用也是通过肠道菌群这一媒介发挥作用,LEONE 等[11]在一项肠道微生物群和生物钟对饮食变化的反应研究中发现,对于饮食诱导的肥胖,无菌小鼠比具有肠道微生物群的小鼠更具抗性,并提出肠道微生物群与宿主时钟之间的双向通信可能导致饮食诱导的肥胖。

3 肠道菌群与高脂血症的相关性

肠道菌在调节和维持人类脂质代谢方面起着重要作用。肠道菌群可通过影响能量均衡,促进脂肪存储,进而引起脂质代谢紊乱,其机制如下：①影响能量代谢与脂肪蓄积。肠道菌群可通过影响肠上皮细胞禁食诱导脂肪细胞因子基因表达,导致机体三酰甘油生成增多,引起脂代谢紊乱和肥胖的发生[9]。②诱发宿主的轻度慢性炎症。研究显示,肥胖者处于一种轻度慢性炎症状态,肥胖者脂肪组织中的炎症因子和炎症细胞浸润增加[12]。益生菌制剂双歧杆菌菌株通过影响细菌移位和黏膜黏附力以改善并逆转脂肪组织和糖尿病的炎症反应。③肠道菌群在肥胖和机体能量平衡中发挥重要作用。肠道菌群调节内源性大麻素系统,内源性大麻素有两种受体,其中某一受体在能量平衡调节中起主要作用[13]。内源性大麻素系统活化可增加宿主的食欲和体质量。研究显示,通过移除小鼠某一受体基因可使体质量下降,与此同时,再次用高脂饮食诱导该小鼠不会引起体质量的增加,因此,某受体基因的存在可能诱发肥胖[14]。高脂饮食影响菌群平衡,引发肥胖的发生。研究证实,高脂饮食喂养的大鼠可出现血清低密度脂蛋白、总胆固醇及三酰甘油含量明显升高,同时肠道菌群中双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌、肠杆菌和拟杆菌等数量发生变化[15]。一项Meta分析报道显示,机体通过摄入益生菌制剂影响血清胆固醇、高密度脂蛋白等水平,间接起到降低血脂的效果,该研究表明肠道内正常菌群的建立可起到脂质代谢均衡的目的[16]。一篇关于无菌小鼠移植入正常小鼠菌群的报道显示,移植后的无菌小鼠能量贮存量升高,其脂肪含量和肝脏三酰甘油含量增加,说明肠道细菌具有补充能量摄入的作用[9]。国外一项研究表明,小鼠体内的肠道菌群可能会通过调控受体,来减少低胆汁酸的合成(已证实胆汁酸代谢是调节人体血清胆固醇水平的有效途径),从而导致高胆固醇血症和动脉粥样硬化[17]。大量研究证实,双歧杆菌也可以发挥降低血脂浓度或肥胖等代谢失调症状的作用[18-19]。经乳酸杆菌处理后的大鼠,体内的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白及肝脏中的总胆固醇和甘油三酯水平显著降低[20]。

4 肠道菌群与2型糖尿病的相关性

国内一项对345例中国2型糖尿病患者的粪便样品进行微生物含量的元基因组分析的研究课题发现,受试者的肠道菌群出现中等程度紊乱,提示肠道菌群基因的改变在2型糖尿病的发生、发展中起着至关重要的作用[21],且国外多项临床和动物研究结果显示,肠道菌群失调与糖尿病前期和2型糖尿病的发生有一定的联系,糖尿病前期的早期防治可能对肠道菌群向2型糖尿病过渡产生影响[22]。肠道菌群诱导2型糖尿病及并发症的发生,主要通过胰岛素抵抗、胰岛B 细胞功能损伤、糖脂代谢紊乱、脂肪过度积累和血管破坏[23]。多种治疗糖尿病的药物,例如二甲双胍可提高肠道菌群产生丁酸盐的能力,表明药物治疗可影响肠道微生物[24]。SATO 等[25]分别对2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者肠道菌群进行比较观察,发现2型糖尿病患者血液标本细菌检出率明显高于非糖尿病者,上述结果均提示肠道菌群在2型糖尿病的发展进程中扮演重要角色。

5 肠道菌群与高血压的相关性

肠道菌群作为人体的第二基因组,除参与人体正常的代谢外,还产生人体无法合成的物质,影响血压水平[26-27]。一项临床研究将健康对照组与高血压组患者的肠道菌群移植入无菌小鼠体内,结果发现,高血压组粪菌移植的小鼠出现血压升高,说明高血压的发生可能与肠道菌群失调有关[28]。2017 年《Nature》报道显示,高盐饮食可以改变肠道菌群的微生物,进而影响血压水平[29]。分析原发性高血压大鼠的粪便细菌时,可观察到菌群种类和数量均明显降低,其中厚壁菌/拟杆菌的菌比例升高,并伴有产丁酸盐细菌的减少,在给予米诺环素治疗后,厚壁菌和拟杆菌的比例下降,肠道菌群重新恢复平衡,其血压升高也得到缓解[30]。徐丽丹等[31]在一项研究中发现,DM9057乳酸菌菌株具有降低血压的效果。

6 展望

目前医学界认为MS的常见病因是肥胖,尤其是中心肥胖引起的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。以往临床医生一直在研究各种形式的肥胖并发症,如高血压或血脂异常,直到最近人们才认识到肥胖是这些健康问题的根源。值得一提的是,2015年美国内分泌学会临床实践指南对肥胖症的药物管理进行了大幅修订,在该指南中新的治疗策略从生活方式干预和药物治疗肥胖开始,治疗在减肥后仍然存在的并发症。

对肥胖症的治疗,当前主要方法有节食减肥、药物减肥、运动减肥和手术减肥(缩胃术、胃旁路、胃束带、胃内水球疗法等)等。然而,单纯依靠节食、运动和手术等方法减肥,虽然可以短期内看到一定效果,但大多无法避开体质量反弹的问题。药物干预方面近年来虽然取得了一些进展,但由于大多存在一定不良反应,故临床上尚无特效物。

近年来多项研究结果显示,肠道菌群紊乱是影响机体代谢性疾病的因素之一,其可调控宿主能量代谢、影响机体炎性反应及作用于神经内分泌系统等。多项研究表明,肠道菌群与MS之间存在明显关联。尽管其作用机制尚需更多临床试验证实,但肠道菌群有望成为MS的新靶点,为后续研究肠道菌群与代谢相关疾病的关系提供新的理论依据和治疗途径,进而达到防治MS的目的,开启MS研究的新篇章。