单纯疱疹病毒性脑炎

朱星华

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)是单纯疱疹病毒(H S V)引起的急性中枢神经系统感染。常侵犯大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑组织出血性坏死病变，故HSE又称急性坏死性脑炎或出血性脑炎，也称急性包涵体脑炎。

人类早在古希腊时期即认识到H S V感染，并用疱疹(herpes)形容皮肤病灶。Goodpasture于1925年将人唇疱疹内容物接种于家兔角膜，成功造成实验性脑炎。Smith于1941年从新生儿脑炎脑组织发现H S V感染的核内包涵体，并分离出H S V。Zarafonetis等于1944年发现成人首例单纯疱疹病毒性脑炎，证实颞叶核内包涵体并分离出HSV，病变分布与新生儿 H S V脑部感染弥漫性斑片状分布不同。

1 病因及发病机制

HSV是一种嗜神经 DNA 病毒，分为Ⅰ型和Ⅱ型，近90%的人类H S E由Ⅰ型引起，6%～15%是Ⅱ型所致。儿童期发病HSE多为病毒新近感染，绝大多数新生儿HSE系HSV-Ⅱ引起，母亲分娩时生殖道分泌物与胎儿接触是新生儿感染的主要原因。

患者和健康带毒者是主要传染源，主要通过密切接触与性接触传播，亦可通过飞沫传播。HSV首先在口腔和呼吸道或生殖器引起原发感染，机体迅速产生特异性免疫力而康复，但不能彻底消除病毒，病毒以潜伏状态长期存在体内，而不引起临床症状。神经节中的神经细胞是病毒潜伏的主要场所，HSV-Ⅰ主要潜伏在三叉神经节，HSV-Ⅱ潜伏在骶神经节。当人体受到各种非特异性刺激使机体免疫力下降，潜伏的病毒再度活化，经三叉神经轴突进入脑内，引起颅内感染。成人超过2/3的HSV-Ⅰ脑炎是由再活化感染而引起，其余由原发感染引起。而HSV-Ⅱ则大多数由原发感染引起。在人类大约90%H S E由H S V-Ⅰ引起。仅10%由H S V-Ⅱ所致，且H S V-Ⅱ所引起的H S E主要发生在新生儿，是新生儿通过产道时被H S V-Ⅱ感染所致。

2 病理

病理改变主要是脑组织水肿、软化、出血、坏死，双侧大脑半球均可弥漫性受累，常呈不对称分布，以颞叶内侧、边缘系统和额叶眶面最为明显，亦可累及枕叶，其中脑实质中出血性坏死是一重要病理特征。镜下血管周围有大量淋巴细胞浸润形成袖套状，小胶质细胞增生，神经细胞弥漫性变性坏死。神经细胞和胶质细胞核内可见嗜酸性包涵体，包涵体内含有疱疹病毒的颗粒和抗原，是其最有特征性的病理改变。

3 临床表现

本病前驱期数日，也可历时1～2周，表现头痛、头晕、肌痛、恶心和呕吐，以及咽喉痛及全身不适等上呼吸道感染症状。多数患者突然起病，偶有亚急性发病和迁延数月者。早期最常见症状是发热(可达40 ℃)和头痛，意识障碍表现意识模糊、嗜 睡、昏睡、谵妄和精神错乱等，随疾病进展可出现昏迷；缓慢进展时先出现精神症状，继而出现严重神经系统体征，有些患者可有口唇疱疹。

精神症状极常见，如反应迟钝或呆滞、言语和动作减少、激动不安、语言不连贯、定向障碍、错觉、幻觉、妄想及怪异行为，人格改变，如孤僻或易激惹，与颞叶病变有关，可因精神症状突出而误诊为精神病。

神经系统损害症状突出，可出现偏瘫、失语、偏身感觉障碍、偏盲、眼球偏斜、眼睑下垂、瞳孔不等、不自主运动和共济失调等，部分患者早期出现去皮质或去大脑强直状态，常有癫痫发作，可为全身性或局灶性，脑膜刺激征和颅内高压症，严重者可发生脑疝。亦可出现脑干脑炎和良性复发性脑膜炎，以及复发性上升性脊髓炎。病程长短不一，多为数日至1～2个月，死亡率较高，可遗留后遗症。

4 辅助检查

4.1 周围血象 白细胞和中性粒细胞增高，血沉加快，无特殊意义。

4.2 脑脊液检查 压力增高，细胞数增多，达(10～500)×106/L，通常＜200×106/L，呈淋巴样细胞反应，早期少数病例以中性粒细胞为主，常见少量红细胞，偶见数以千计红细胞(106/L)或黄变症，提示出血性病变。蛋白轻、中度增高，通常＜1 g/L，氯化物和糖正常，个别病例晚期糖降低，须与结核性及真菌性脑膜炎鉴别。3%～5%的病例发病数日内CSF正常，再次复查出现异常。

4.3 脑脊液免疫学检查 ①ELISA法检测：HSV抗原，P/N≥2∶1为阳性，早期检测脑脊液HSV抗原阴性可作为排除本病的依据；②用E L I S A、免疫印迹法和间接免疫荧光检测H S V特异性I g M、I g G抗体，病程中≥2次抗体滴度呈4倍以上增高有确诊价值。抗体通常出现于发生HSE后8～12 d或更晚，持续到30日内，血清/CSF IgG抗体比值＜20∶1提示该抗体为鞘内合成。H S E发病2周后PCR检测HSV-Ⅰ DNA可转阴，可检测CSF特异性抗体。

4.4 脑组织活检 镜下可见特征性出血性坏死病变；电镜见细胞核内包涵体中的病毒颗粒坏死区及邻近的少突胶质细胞及神经细胞核内有多个包涵体。聚合酶链反应(PCR)或原位杂交可检测脑组织标本病毒核酸。H S V病毒分离与培养特异性高，但耗时长，脑活检不易接受，渐被C S F的P C R检测所取代。

4.5 病原学检查 P C R诊断H S E特异性和敏感性高，可早期诊断。Lakeman等用PCR检测脑活检证实的54例HSE患者脑脊液，53例阳性。Aurelius等用巢式PCR检测93例发病3周经HSV分离证实的HSE患者脑脊液，88例阳性，检测非HSE脑炎60例无1例阳性。国内有学者采用三条引物巢式P C R检测HSV-Ⅰ DNA，特异性实验证实引物对HSV-Ⅱ、C M V、H Z V、E B V无扩增。H S E发病1～2日H S V-Ⅰ DNA可为阴性，之后逐渐增加，应在3 d后复查，发病2周内送检。

4.6 脑电图检查 H S E发病1周内可出现异常，以颞叶为中心弥散性高波幅慢波，异常率约80%，以及一或两侧同时出现棘波、锐波或慢波，周期为1～4 s、持续时间＜1 s。Whitley发现81%的HSE病例有与病灶部位一致的异常波；龟井报道99例H S E，99%脑电异常，广泛性异常86%、局灶性异常76%。周期性同步放电(PSD)发生率为28%～63%出现于发病2～15 d内，最具诊断价值，亦可见周期性一侧痫性放电(PLED)。

4.7 影像学检查 C T检查：约90%以上的患者C T可见局灶性低密度灶，多在颞叶皮质，有占位效应如中线移位和线性增强，但发病1周内多为正常。M R I检查：较C T敏感，对H S E有较高的诊断价值。病灶T1W I为轻度低信号，T2W I呈高信号，出血时T1W I和T2W I均为混合性信号，占位效应及脑水肿。病初数日病灶无增强效应，亚急性期常见脑回状、结节状、软脑膜或血管内增强。T2W I可用作抗病毒治疗随访观察。磁共振光谱技术可证实H S V病灶内神经元丧失区和代谢改变区。

5 诊断

5.1 临床诊断依据 口唇或生殖道疱疹史，或本次发病有皮肤、黏膜疱疹。起病急，病情重，有发热、咳嗽等上呼吸道感染的前驱症状。明显精神行为异常、抽搐、意识障碍及早期出现的局灶性神经系统损害体征。

5.2 化验及辅助检查依据 血常规检查：可见白细胞轻度增高。

脑电图(EEG)：常出现弥漫性高波幅慢波，以单侧或双侧颞、额区异常更明显，甚至可出现颞区的尖波与棘波。

头颅C T检查：大约有50%的H S E患者出现局灶性异常(一侧或两侧颞叶和额叶低密度灶)，若在低密度灶中有点状高密度灶，提示有出血。在HSE症状出现后的最初4～5 d内，头颅CT检查可能是正常的，此时头颅M R I对早期诊断和显示病变区域帮助较大，典型表现为在颞叶内侧、额叶眶面、岛叶皮质和扣带回出现局灶性水肿，MRI的T2相上为高信号，在FLAIR相上更为明显。尽管90%的患者在1周内可以出现上述表现，但一周内MRI正常不能排除诊断。

脑脊液(C S F)常规检查：压力正常或轻度增高，重症者可明显增高；有核细胞数增多(50～100)×106/L，可高达1 000×106/L，以淋巴细胞为主，可有红细胞数增多，除外腰椎穿刺损伤则提示出血性坏死性脑炎；蛋白质呈轻、中度增高，糖与氯化物正常。

CSF病原学检查：①检测HSV特异性IgM、IgG抗体：采用Western印迹法、间接免疫荧光测定及酶联免疫吸附试验(ELISA)，采用双份血清和双份脑脊液做HSV-Ⅰ抗体的动态观察，双份脑脊液抗体有增高的趋势，滴度在1∶80以上，病程中≥2次抗体滴度呈4倍以上增加，血与脑脊液的抗体比值＜40，均可确诊。②检测C S F中H S V-D N A：用P C R检测病毒D N A，可早期快速诊断，标本最好在发病后2周内送检。

脑活检：脑活检是诊断单纯疱疹病毒性脑炎的金标准。可发现非特异性的炎性改变，细胞核内出现嗜酸性包涵体，电镜下可发现细胞内病毒颗粒。

5.3 确诊依据 双份血清和脑脊液检查发现H S V特异性抗体有显著变化趋势。脑组织活检或病理发现组织细胞核内包涵体，或原位杂交发现H S V病毒核酸。C S F的P C R检测发现该病毒D N A。脑组织或CSF标本HSV分离、培养和鉴定。

6 治疗

早期诊断和治疗是降低本病死亡率的关键，主要包括抗病毒治疗，辅以免疫治疗和对症支持治疗。

6.1 抗病毒药物治疗

6.1.1 阿昔洛韦 阿昔洛韦为一种鸟嘌呤衍生物，能抑制病毒D N A的合成。阿昔洛韦首先在病毒感染的细胞内，经病毒胸苷激酶作用转化为单磷酸阿昔洛韦，再经宿主细胞中激酶作用转变为三磷酸阿昔洛韦，与DNA合成的底物2’-脱氧尿苷发生竞争，阻断病毒D N A链的合成。常用剂量为15～30 mg/(kg·d)，分3次静脉滴注，连用14～21 d。若病情较重，可延长治疗时间或再重复治疗1个疗程。不良反应有谵妄、震颤、皮疹、血尿、血清转氨酶暂时性升高等。对临床疑诊又无条件作脑脊液病原学检查的病例可用阿昔洛韦进行诊断性治疗。近年已发现对阿昔洛韦耐药的HSV株，这类患者可试用膦甲酸钠和西多福韦治疗。

6.1.2 更昔洛韦 更昔洛韦抗H S V的疗效是阿昔洛韦的25～100倍，具有更强更广谱的抗H S V作用和更低的毒性。对阿昔洛韦耐药并有D N A聚合酶改变的H S V突变株对更昔洛韦亦敏感。用量是5～10 mg/(kg·d)，1次/12 h，静脉滴注，疗程14～21 d。主要不良反应是肾功能损害和骨髓抑制(中性白细胞、血小板减少)，并与剂量相关，停药后可恢复。

6.2 免疫治疗

6.2.1 干扰素 干扰素是细胞经病毒感染后产生的一组高活性糖蛋白，具有广谱抗病毒活性，而对宿主细胞损害极小。α-干扰素治疗剂量为60×106IU/d，连续肌内注射30 d；亦可用β-干扰素全身用药与鞘内注射联合治疗。

6.2.2 转移因子 可使正常淋巴细胞致敏而转化为免疫淋巴细胞，治疗剂量为皮下注射每次1支，每周1～2次。

6.3 肾上腺皮质激素 对糖皮质激素治疗本病尚有争议，但肾上腺皮质激素能控制H S E炎症反应和减轻水肿，对病情危重、头颅C T见出血性坏死灶以及脑脊液白细胞和红细胞明显增多者可酌情使用。地塞米松10～15 mg，静脉滴注，1次/d，连用10～14 d；或甲泼尼龙800～1 000 mg，静脉滴注，1次/d，连用3～5 d后改用泼尼松口服，60 mg/d清晨顿服，以后逐渐减量。

6.4 抗菌治疗 如果在H S E基础上合并细菌或真菌感染时应根据药敏结果采用适当的抗生素或抗真菌治疗。

6.5 对症支持治疗 高热可物理降温，抽搐、精神错乱及躁动不安患者应控制痫性发作、镇静或安定剂等治疗；严重脑水肿及颅内压增高可用脱水药，以及早期短程应用甲泼尼龙500 mg/d冲击治疗，连用3～5 d。重症及昏迷患者注意维持营养，水及电解质平衡，保持呼吸道通畅，加强护理，防治压疮、肺炎及泌尿系感染等并发症。恢复期积极采取理疗和康复治疗，以便促进神经功能恢复。