肿瘤治疗相关性肺动脉高压研究进展

1 肿瘤相关性肺动脉高压

肺动脉高压是一种进展性心血管疾病，虽然在靶向药物以及治疗策略方面取得了重大进展，但预后仍不乐观[1]。近些年来肿瘤治疗手段特别是免疫治疗的快速发展，其生存期得以不断延长，肿瘤相关性肺动脉高压等心血管疾病的发生成为患者死亡的重要原因[2]。随着医疗技术进步和临床医生诊治水平的提高，肿瘤相关性肺动脉高压逐渐引起临床医生的重视。

肿瘤相关性肺动脉高压是指肿瘤本身及其治疗所引起肺血管病变，最后导致肺动脉高压甚至右心衰竭。主要包括（1）肿瘤相关性肺血栓栓塞症；（2）肺动脉微小瘤栓栓塞（PTE）；（3）肺肿瘤血栓性微血管病（pulmonary tumour thrombotic microangiopathy,PTTM）；（4）肺动脉内转移瘤栓塞；（5）肺动脉起源的肿瘤栓塞；（6）纵膈肿瘤或肺内肿瘤对肺动脉压迫浸润；（7）肿瘤放射治疗或化疗所引起的肺动脉高压[3]。患者在原发病基础上常表现为进行性出现呼吸困难、活动耐力下降、咳嗽、咯血和水肿等症状，容易误诊和漏诊，延误治疗将明显影响预后和转归[4]。

肿瘤化学疗法、放射疗法、甚至是靶向治疗均有可能导致各种类型肺动脉高压的发生，其中药物和射线的副作用和心脏毒性等是诱发肺动脉高压的重要因素[5]。本文主要针对肿瘤治疗引起肺动脉高压机制及其研究进展进行综述。

2 肿瘤治疗导致动脉性肺动脉高压

动脉性肺动脉高压（PAH）是指肺动脉压力和肺血管阻力增高而肺毛细血管楔压正常的一种毛细血管前肺动脉高压。酪氨酸酶抑制剂作为抑制肿瘤细胞增殖的分子靶向药物，常用于治疗慢性粒细胞白血病、非小细胞肺癌、肾细胞癌。虽然酪氨酸酶抑制剂通过抑制血小板衍生生长因子受体等途径逆转肺动脉高压[6]，但也有研究发现其能通过线粒体产生活性氧而直接损伤肺动脉内皮细胞，反而促进肺动脉高压的形成[7]。

达沙替尼作为二代酪氨酸酶抑制剂，在动物实验中发现其能抑制肺动脉平滑肌细胞增生和血管重塑，但有文献报道慢性粒细胞性白血病患者发生严重PAH 与长期服用达沙替尼相关[8]，至少有0.45%的患者接受达沙替尼治疗后发生肺动脉高压[9-10]，并且潜伏期可长达一年[11]。长期服用达沙替尼会导致血管内皮功能损伤的循环标志物如人可溶性细胞间黏附分子-1、可溶性血管细胞黏附分子-1 和可溶性E 选择素升高，通过增加机体对缺氧敏感性以及促进慢性内质网应激和氧化应激损伤内皮细胞，从而诱发肺动脉高压[12-13]。大部分患者停用酪氨酸酶抑制剂后肺动脉压力恢复正常，然而有报道称超过三分之一的患者在停药后肺动脉高压仍未改善，严重者需接受肺移植治疗[14-15]。对于服用酪氨酸酶抑制剂的肿瘤患者，特别是老年人，需关注其气短等不适，定期评估肺动脉压力，以便早期发现肺动脉高压，及时治疗，避免病情恶化。此外在开始应用达沙替尼前应该通过超声心动图评估肺动脉压力。

3 肿瘤治疗导致的肺静脉闭塞病

肺静脉闭塞病（pulmonary veno-occlusive disease,PVOD）属于第一大类动脉性肺动脉高压中的一个亚类，病理特征表现为广泛肺小静脉内膜增生纤维化，常伴有肺毛细血管扩张以及肺小动脉的重构。自身免疫性疾病（如系统性硬化症）、有机溶剂、烷基化剂等易感因素使PVOD 发病风险增加[16]，此外，肿瘤的放射治疗或化学疗法也可以引起PVOD。

烷基化剂、植物生物碱类、抗代谢药物和细胞毒性药物被列为诱发POVD 的常见药物，其中烷基化剂抑制内皮细胞修复，导致肺血管内皮细胞损伤从而引起POVD[17-18]。环磷酰胺作为实体瘤和血液肿瘤的常用化疗药物，具有血管内皮细胞毒性。环磷酰胺消耗内皮型谷胱甘肽、肺组织缺乏相关解毒酶是肺血管内皮细胞易受氧化应激损伤和诱导POVD 的重要分子基础[19]。在实验动物模型中，环磷酰胺能以剂量依赖的方式诱导肺血管重塑和肺动脉高压[17]。然而，接受环磷酰胺治疗的患者中只有少数发生POVD，这些患者对环磷酰胺的高敏感性和可遗传性与EIF2AK4基因的突变相关，该基因编码与氧化应激和炎症途径相关的GCN2 丝氨酸苏氨酸激酶，基因突变导致内皮细胞易受活性氧和炎症因子的损伤[20-21]。此外，丝裂霉素-C[18]、吉西他滨[22]等化疗药物也与PVOD 相关，原因可能是肺静脉内皮细胞的损伤[23]或（和）smad1/5/8 信号异常[24]。

研究发现，肿瘤放射治疗与PVOD 之间存在关联，并可能会延迟发病。接受斗篷野放射治疗的霍奇金淋巴瘤患者，在未使用其他可能引起PVOD 的前提下，6 年后可发生PVOD[25]。放射治疗引起的肺血管内皮细胞损伤和肺血管重塑是造成POVD 的可能原因[26]。

骨髓移植被视为PVOD 的危险因素，早在1984年就有骨髓移植引起PVOD 的研究报导。PVOD 是造血干细胞移植（HSCT）术后罕见但较为严重的并发症，可能与肺血管内皮损伤和重塑有关，但具体发病机制尚不清楚。异基因HSCT 术后超过1 年，因移植物抗宿主病死亡的患者中发现34.3%存在PVOD，但对HSCT 引起的PVOD 临床医生认识不够充分[27]，针对肿瘤治疗导致的PVOD 仍缺乏有效的治疗药物，尚待进一步研究。

4 肿瘤治疗导致左心疾病相关性肺动脉高压

肿瘤放射治疗或化疗具有心脏毒性，常表现为心肌损害，伴有循环标志物的升高、影像学特征的改变以及左心室射血分数下降[28]，欧洲心脏病学会将与肿瘤治疗相关的心脏功能障碍定义为左心室射血分数降低超过10%，且降至50%以下[29]。在肿瘤治疗过程中或者疗程结束后，常因左心不可逆性损伤造成射血分数下降的心力衰竭相关性肺动脉高压，但也有左心可逆性损伤引起肺动脉高压的报道[30-31]。

蒽环类药物、烷基化剂和新型靶向药物等化疗药物具有心脏毒性，既往研究探讨过肿瘤治疗过程中的心血管毒性作用。蒽环类药物主要通过产生活性氧直接损伤心肌细胞，导致不可逆的心室功能障碍，但具体的分子机制尚有争议。一些研究指出蒽环类药物损伤线粒体DNA，破坏线粒体和细胞内Ca2+稳态，最终导致心脏功能降低[32]；Zhang 等[33]提出阿霉素与心脏中拓扑异构酶Ⅱβ 结合后诱导心肌细胞中DNA 的损伤和断裂，抑制线粒体抗氧化和电子传递相关基因的转录和表达，导致线粒体功能障碍，活性氧增加，从而产生心脏毒性作用。阿霉素的使用剂量与慢性心力衰竭的发生率相关，随着使用剂量的增大，心力衰竭的发生率从1.7%上升至48%[34]。烷基化剂抑制DNA 转录和蛋白质的合成导致左心室功能障碍并呈剂量相关性[35]。曲妥珠单抗用于治疗HER2 阳性的乳腺癌患者，其可能通过神经调节蛋白1（neuregulin-1）干扰心肌细胞产生心脏毒性，有报道一例乳腺癌患者行5 周期的曲妥珠单抗治疗后出现左心室功能障碍和肺动脉高压，停用曲妥珠单抗以及对症治疗后左心功能和肺动脉高压得以逆转[31-32,36]。血管内皮生长因子和（或）血小板源性生长因子受体抑制剂通过破坏血管周细胞与内皮细胞的相互作用，诱发慢性微血管功能障碍，导致左心室功能障碍和心力衰竭等副作用[37-38]。放射治疗引起的左心疾病可在射线暴露数年后发病，与射线引起的内皮损伤、瓣膜功能障碍、动脉粥样硬化、纤维化和心包疾病等有关。放射治疗也可在射线照射过程中或照射后诱发急性放射性心肌炎，导致心力衰竭而引起肺动脉高压[39]。肿瘤治疗造成的心脏损伤是一个连续性过程，由心肌细胞损伤到进行性左心室功能障碍和肺动脉高压，如果不尽早干预，往往导致终末期心力衰竭[40]。由于遗传因素不同患者对于化疗药物和射线敏感性的不同，肿瘤治疗过程中出现左心相关肺动脉高压的时间长短不一，尚无法定论。

左心疾病相关肺动脉高压将明显影响肿瘤患者的生活质量和总体预后，且肺动脉高压靶向药物对于此类患者大多无益。临床上仍有赖于辅助检查手段早期识别监测心肌损害和左心室功能变化，以期能早期干预避免肺动脉高压的发生。超声心动图中整体纵向应变指标能早期预测肿瘤治疗引起的心脏毒性，避免心肌损害和心功能下降[41]；心脏磁共振检查是评估肿瘤治疗所引起的早期心脏损伤的有效影像学手段[42]，此外，正电子发射计算机断层显像的新型定量技术也有助于早期发现放射治疗诱导的心血管损伤[43]。

5 肿瘤治疗导致肺部疾病或缺氧相关性肺动脉高压

某些细胞毒性药物如博来霉素的使用或频繁放射治疗会导致肺间质损伤和低氧血症，可能会引起肺部疾病或缺氧相关性肺动脉高压。如环磷酰胺可诱发间质性肺炎和肺纤维化[44]，此外放射治疗会引起放射性肺炎，甚至发生肺纤维化，引起低氧血症，从而导致低氧性肺动脉高压，精准放射治疗可以降低弥漫性肺部损害的风险，也大大降低肺动脉高压的发生风险。

6 总结

肿瘤心脏病学作为国际上一门新兴的交叉学科，近年来得到肿瘤学和心血管病学领域越来越多的关注。肿瘤的放射治疗或化疗可以导致多种类型心血管疾病，其中包括肺动脉高压，但临床医生对于肿瘤治疗导致的肺动脉高压的诊断意识不高，容易漏诊和误诊。对于不明原因的肺动脉高压患者需要仔细检查是否存在肿瘤以及是否接受过肿瘤的放射治疗或化疗。而对于长期接受肿瘤放射治疗或化疗的患者，需要密切观察呼吸困难、咳嗽、咳血等临床表现，定期做超声心动图评估心脏功能和肺动脉压力，以便早期发现，早期治疗。肿瘤治疗导致的肺动脉高压发病机制以及治疗还有待于深入研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突