新生儿支气管肺发育不良高危因素的研究进展

鲁元元，方 欣，赵小林，张 莉，李占魁

(1.西安医学院，陕西 西安 710000；2.西北妇女儿童医院新生儿科，陕西 西安 710061)

随着围产医学的进步，许多早产并发症的发病率有所下降，但支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的发病率呈上升趋势[1]，多考虑与早产儿存活率上升有关。中国39家三甲医院极低出生体重儿(very low birth weight，VLBW)的死亡分布情况显示，BPD相关的新生儿呼吸衰竭是VLBW最常见的五大死亡原因之一[2]。BPD不仅导致患儿远期肺功能受损，且大大增加了家庭及社会的经济负担，甚至可能引起神经系统不良预后[3]。

20世纪90年代末有学者在动物实验中观察到不同于“经典”BPD的病理变化，“新型”BPD从此登上了历史舞台。“经典型”BPD病理上以肺实质慢性炎症和纤维化、呼吸道上皮鳞状化生、平滑肌增生为特征表现，而“新型”BPD病理上主要表现为肺泡数目减少、体积增大、结构简单化及微血管发育不良[4]。BPD的发病机制尚未完全明确，目前仍无治愈手段。现将BPD的高危因素综述如下。

1产前因素

1.1遗传因素及基因易感性

1996年Parker首次提出BPD可能与遗传因素有关，此后Bhandari观察到同卵双胎发生BPD的风险显著高于异卵双胎，并于2006年首次明确提出了BPD的家族遗传观点。此后有研究发现了258个具有统计学差异的罕见非同义突变基因，提示罕见突变在BPD发生中的作用[5]。2020年霍梦月等发现蒙古地区汉族BPD患儿肺表面活性蛋白B(SP-B)内含子4基因型及等位基因频率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，提出SP-B内含子4基因变异可能与内蒙古地区汉族BPD患儿遗传易感性相关。此外，非编码RNA和DNA甲基化、组蛋白修饰等的表观遗传学机制也在BPD发生中发挥重要作用，且其多为可逆性改变，可能为临床提供新的治疗靶点。

1.2孕母相关高危因素

1.2.1妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病是妊娠常见并发症，严重威胁母婴安全，尤其是先兆子痫(preeclampsia，PE)和子痫。Rocha等[6]的研究显示，PE母亲组婴儿BPD发生率高于非PE组，且调整胎龄后差异仍存在统计学意义。还有研究对比了两组妊娠期高血压疾病母亲的新生儿预后，分别伴或不伴胎盘血管病理改变，结果观察到伴有胎盘血管病变组患儿中BPD的发生率高于对照组，提示胎盘血管病理改变可能放大暴露于高血压的新生儿不良结局的风险[7]。高血压疾病的病理基础是血管异常，往往导致胎儿宫内生长受限，甚至一出生就成为小于胎龄儿，已有研究在该人群中观察到升高的BPD发生风险[8]。

1.2.2孕母感染

绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA)是产科常见病，既往多认为其是BPD的高危因素。然而，Sarno等[9]的荟萃分析显示，虽然早产儿暴露于CA与发生BPD的高风险相关，但调整胎龄后此影响无统计学显著差异，Villamor等[10]的荟萃分析也指出CA对BPD的高风险可能与胎龄和RDS有关。解脲脲原体(ureaplasma urealyticum，UU)是CA的常见致病菌之一，Chun等[11]研究显示母亲UU高度定植与组织学绒毛膜羊膜炎、早产和新生儿BPD相关，且BPD发病率在UU定植的婴儿中明显更高。这与2016年陈荣华的研究一致，他们观察到UU感染组患儿的总BPD发生率及中重度BPD占比均高于非感染组，但两组1年内的随访结局无显著差异。

1.3宫内发育迟缓及吸烟

不良宫内环境往往导致胎儿宫内发育迟缓(intrauterine growth restriction，IUGR)，多认为IUGR是BPD的高危因素之一。Rocha等[12]的一项纳入459对双胎的研究显示，在生长不一致的双胎中，体重较小的一方及IUGR患儿有更大的风险发展为BPD。另一个包含494名新生儿的研究也观察到，即使是调整了BPD的其他高危因素后，IUGR仍然与BPD的发生显著相关[13]。学者Kim等[14]的研究显示，IUGR可能会增加BPD患儿的气流受限。另外，母亲孕期吸烟的影响一直备受关注，近期发表的一个纳入33项研究的荟萃分析显示，母亲妊娠期吸烟与中、重度BPD显著相关，强调了孕期吸烟的危害[15]。因此，应该倡导孕期健康的生活方式。

2产时因素

2.1早产和性别

人类正常的肺发育包含胚胎期(孕4～6周)、腺体期(孕7～16周)、小管期(孕17～27周)、囊泡期(孕28～35周)、肺泡期(孕36周至3岁)。而胎龄26～32周的早产儿，肺部发育多处于小管期到囊泡期的过渡阶段，肺部发育不成熟，机械通气、高氧、炎症等不利暴露的可能性大大增加，加之其抗氧化酶系统尚未发育，又导致了对不利因素的易感性。2018年李俊峰的研究显示随着早产儿胎龄的增加，BPD的发生率明显降低。此外，很多研究观察到男婴BPD的发生率较女婴高，因此多认为男婴是BPD的危险因素。Lingappan[16]的研究显示，同样暴露于高氧环境中，雌性新生小鼠的肺泡化和血管生成相较于雄性小鼠得以保留，可能与肺转录组及表观基因组差异有关。

2.2新生儿窒息

新生儿窒息是指由于各种原因引起新生儿气体交换障碍，使其在出生后不能建立正常呼吸，引起缺氧、酸中毒，严重时导致全身多脏器损害的一种病理生理状况。2020年朱丹的一项纳入175例极低、超低出生体重儿的研究显示，新生儿窒息是BPD严重程度的独立危险因素。这可能与严重窒息时全身脏器灌注不足，肺循环阻力增加、血流减少，组织缺氧、酸中毒持续存在，造成肺血管重构、肺发育阻滞有关；此外重度窒息可使胎儿出现肛门括约肌松驰及喘息样呼吸，结果导致胎粪的吸入，造成肺不张、肺气肿，甚至影响肺通气-换气功能，这些都增加了BPD的易感性。

3产后因素

3.1机械通气

机械通气易发生肺过度膨胀、肺泡过度牵拉受损，还可发生无菌性甚至瀑布性炎症反应及氧化应激损伤，导致肺表面活性物质的灭活，恶性循环，最终诱发BPD。目前临床上多推荐保护性肺通气策略，如产房持续气道正压通气(CPAP)、小潮气量通气、允许性高碳酸血症等，其中微创法注入肺表面活性物质技术(less invasive surfactant administration，LISA)日益引起重视。Panza等[17]的纳入了15个研究、包含4 926名早产儿的回顾性研究显示，无论随机对照试验(RCT)还是观察性实验，LISA组早期气管插管率均显著下降，且最终的BPD患病率与机械通气需求也呈下降趋势，差异有统计学意义。

3.2新生儿呼吸窘迫综合征

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)多表现为生后进行性加重的呼吸困难症状，病因主要是肺表面活性物质的缺乏。以往的研究观察到BPD多发生于NRDS患儿群体中，2019年江苏省新生儿重症监护病房母乳质量改进临床研究协作组做的一项多中心回顾性研究显示BPD并发NRDS的发生率为91.1%，多因素回归分析显示NRDS是BPD的高危因素。同年晁玉瑾等的研究显示，NRDS患儿合并小胎龄、低出生体重、肺出血是发生BPD的危险因素。究其原因，NRDS患儿生后多需要呼吸支持、高氧暴露多、有创操作多，均增加了BPD发生风险。2019年Gimenez等[18]的研究显示高氧暴露与肺泡毛细血管屏障的破坏有关。

3.3动脉导管未闭

动脉导管是胎儿时期肺动脉与主动脉间的正常血流通道，出生后由于呼吸建立、肺动脉压力迅速下降、动脉血氧含量急剧上升，大多在生后1天内功能性关闭，95%于生后1年内完成解剖闭合。Mirza等[19]的研究显示，显著动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)持续时间越长，早产儿的BPD或死亡风险越高。尤其是有血流动力学影响的PDA，由于大量的左向右分流，致使肺水肿、通气血流比例失调，导致患儿氧需求和呼吸机参数上调，延长机械通气时间，从而促进BPD发展。近年来，适合于早产儿PDA的封堵装置已经问世，多项试验已证实了其有效性和安全性，但尚未广泛应用于临床。另外有研究观察到生后高液体摄入量与VLBW的BPD严重程度有关，可能是因为其增加了PDA风险[20]。

3.4生后感染

Lee等[21]的研究显示早发型败血症(early onset sepsis，EOS)与BPD的风险增加相关。那么晚发型败血症(late onset sepsis，LOS)呢，Jung等[22]的研究显示LOS也是BPD的危险因素。随后Jiang的研究显示，即使是培养阴性的LOS也仍然是BPD的独立危险因素[23]。巨细胞病毒感染(cytomegalovirus，CMV)对于新生儿的影响历来备受关注。左敬叶等于2019年、闫祎炜等于2017年研究显示先天性巨细胞病毒感染及生后CMV感染均与BPD风险增加相关，它们均可引发肺内炎症，使得中性粒细胞在呼吸道和肺组织中聚集，引发瀑布性炎症反应、肺表面活性物质失活、损伤内皮细胞和肺泡上皮细胞，从而影响肺功能及微血管发育。

3.5贫血

贫血常见于早产儿，它会降低血红蛋白的携氧能力、可能导致组织器官功能障碍。Duan等[24]研究观察到BPD患儿中贫血的发生率高于非BPD患儿，且前者不同时间点的平均红细胞压积(hematocrit,HCT)均低于后者，调整其他混杂因素后显示早期贫血与BPD风险增加有关，推测贫血可能破坏了正常的生后适应过程，启动一系列事件导致肺损伤，最终发生BPD。有研究显示输血也是BPD的高危因素[25]，可能的机制为红细胞破坏后铁离子促进氧自由基产生、炎症及纤维化、输注相关性急性肺损伤等。此外，研究显示生后首周较低的热量摄入与BPD的严重程度有关[26]，可能因为营养对肺成熟至关重要。

综上，BPD的发生涉及产前、产时、产后多种因素，目前尚无特异性治疗手段。深入探讨其高危因素有助于指导临床防治工作(重视围产期保健、预防早产发生、生后保护性通气)。此外，目前已构建出越来越多的BPD预测模型，但真正应用于临床的相对有限，部分原因是研究样本量不足、预测因子获取成本苛刻(脐血、气道分泌物细胞因子检测)。因此，扩大样本量、筛选简易可得的BPD临床高危因素，并以此为基础构建预测模型，有助于提升预测工具的临床可用性，从而为早期识别高危儿做出更多贡献。