新生儿肠道病毒感染诊疗现状

于哲群，杜 琨

(昆明医科大学附属儿童医院 昆明市儿童医院新生儿科，云南 昆明 650034)

1概述

肠道病毒(enterovirus，EV)是人类最常见的致病微生物，属于小核糖核酸(ribose nucleic acid，RNA)类病毒，最早于20世纪40年代被发现。根据疾病表现将肠道病毒分为4类，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A、柯萨奇病毒B和埃可病毒[1-3]。引起新生儿肠道病毒感染的主要是柯萨奇病毒和埃可病毒，其中埃可病毒6、9、11，柯萨奇病毒B2、B4、B5是新生儿中最常见的血清型[4-5]。新生儿心肌炎最常由柯萨奇B1～B5引起，致死性肠道病毒感染常由埃可病毒11型引起[6-7]。

近几年新生儿肠道病毒感染发病率不断增加，有1/3的1岁以下儿童受肠道病毒感染[1]，美国1983—2003年全国肠道病毒监测系统显示肠道病毒感染是3月龄以下小婴儿非特异性急性发热的最常见病因，此研究还显示新生儿期肠道病毒感染的死亡率为11.5%，这明显高于新生儿期以后的死亡率。肠道病毒感染后脑炎的发生率亦逐年增加，是危害小儿健康、致残，甚至致死的重要原因之一。

2流行病学

肠道病毒在全球范围内分布，呈现季节性发病，温带地区以夏秋季较为多见，热带及亚热带地区终年流行，雨季更常见[1,8]。人是肠道病毒唯一的自然宿主﹐传播方式包括消化道传播、呼吸道传播、接触传播，还能够通过胎盘、羊水及产道传播。有报道显示肠道病毒也可能通过母乳传播，在有严重感染症状的肠道病毒感染患儿的母乳中分离到了埃可病毒19、柯萨奇病毒B3，提示肠道病毒可能经母乳感染新生儿[5]。

1956年Jave首次报道南非约翰内斯堡某医院婴儿室柯萨奇病毒心肌炎暴发流行。我国自20世纪70年代开始，在黄山、嘉兴、北京、沈阳、杭州等地有多次暴发流行的报道。2019年4月广东某医院的新生儿医院感染也是由埃可病毒11型引起的。

3危险因素

3.1致病菌

肠道病毒感染的首要危险因素是致病菌的种类及毒力。脊髓灰质炎病毒感染在新生儿中极少见，柯萨奇病毒感染率最高，埃可病毒6、9、11及柯萨奇病毒B2、B4、B5是新生儿感染中最常见的血清型[4-5]。

3.2机体自身因素

新生儿是肠道病毒感染的易感人群，与某些脏器对病毒的易感性较年长儿高，以及免疫应答不足以抑制病毒的复制有关。

3.3发病季节

温带地区以夏秋季较为多见，热带及亚热带地区终年流行[1,8]。

3.4母体因素

新生儿在产前、产时、产后均可发生肠道病毒感染，有研究认为新生儿感染肠道病毒的危险因素包括母亲在怀孕期间患病(尤其是孕晚期)、早产、社会经济地位低下和缺乏母乳喂养有关[9]。

3.5发病日龄

在Verboon-Maciolek等于2005年研究发现新生儿肠病毒感染的发生率和严重程度与年龄有关，日龄在7天内易导致死亡或严重并发症。

3.6其他因素

在Lv等[10]研究中发现：血小板<150×109/L时肠道病毒感染的风险增加了3.647倍。还有研究认为新生儿肠道病毒感染率与患儿的兄弟姐妹，特别是正在上托儿所的，以及其兄弟姐妹接触儿童的数量呈正相关[11]。除此之外,接触患病母亲、医务人员及其他家庭成员也会增加感染的风险[3]。

4临床表现

新生儿感染肠道病毒后临床表现多样，部分可无症状或呈自限性，轻症可表现为发热，严重感染有脓毒症样表现，出现多系统损害，包括凝血功能障碍、肝损害、脑膜炎、脑炎、心肌炎等。

4.1一般表现

发热最为常见，热峰可达39℃，热型不规则，可持续3～8天，伴有精神差、喂养困难、拒奶、皮肤苍白、紫绀等。

4.2中枢神经系统表现

中枢神经系症状可表现为激惹、嗜睡，惊厥、癫痫发作，前囟压力增高，意识障碍等[4]。此外，也常出现黄疸、呕吐，少见呼吸暂停、肌张力增高等。中枢神经系统感染的并发症包括癫痫发作，意识障碍或颅内压升高，可导致脑室周围白质软化或广泛的脑白质损伤[12-13]。

4.3呼吸系统表现

肠道病毒感染的新生儿中，近一半患儿有呼吸道症状，如流涕、咳嗽、呼吸急促和呼吸窘迫，而肺部体征不明显。少有合并肺炎的报道，一旦出现肺炎，临床症状重、进展迅速、死亡率高[3]。

4.4消化系统表现

主要为呕吐、腹胀、腹泻。肝炎可能是新生儿肠病毒感染最严重且致命的并发症之一，研究显示约一半的肠道病毒感染婴儿在患病期间有肝炎的征象，但大多数未进展为肝损害。如出现肝损害则表现为嗜睡、喂养困难和黄疸等，在1～2天内，会因凝血功能障碍出现瘀斑和穿刺部位出血，出现贫血、凝血酶原时间延长及部分凝血活酶时间延长，以及肝转氨酶水平极度升高，某些情况下还可以进展为血小板减少和弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，严重者可导致急性肝坏死和暴发性肝衰竭[5]。

4.5肾脏损害

表现为少尿、无尿、浮肿、血尿、蛋白尿及氮质血症等。

4.6心血管系统表现

主要是新生儿肠道病毒心肌炎[14]，临床表现包括呼吸窘迫、心动过速(常在200次/分以上)、心脏扩大、心律失常等。心电图可表现为心肌损害引起的ST-T改变，可有ST段下降或抬高、T波倒置或低平，严重者表现为ST段抬高呈单向曲线伴深Q波，危重患儿可迅速发生心源性休克、心力衰竭，在1～2天内甚至数小时内死亡[6,15]。

4.7其他

可出现脓毒症样表现，常表现为发热、食欲下降、腹胀、嗜睡、惊厥，甚至休克、DIC等，这会导致与细菌感染鉴别困难。有柯萨奇病毒B1垂直传播引起新生儿嗜血综合征的报道，该病表现为发热、贫血、肝脾肿大、凝血功能异常等[16]。另外，如果在宫内发生肠道病毒感染可能导致流产、早产、胎儿死亡，亦可致畸。

5诊断

5.1临床表现

发病呈季节性，有上述临床表现。有研究认为，在发热新生儿中应常规考虑肠道病毒感染，特别是在肠道病毒流行季节[5]。

5.2实验室检查

5.2.1病毒检测

病毒培养是肠道病毒感染的传统实验室诊断方法，病毒培养时间较长，通常需要3～8天,而逆转录-聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)比病毒培养具有更高的灵敏性和特异性，并可在2～3小时内获得结果[17]，RT-PCR检测已成为诊断肠道病毒中枢神经系统感染的金标准[13]。

5.2.2血清学检查

血清学检查通常不用于诊断，除非怀疑有特定血清型感染。因新生儿肠道病毒感染常发生在临近分娩或分娩后早期，而抗体的产生需要2～4周，所以血清学检查对早期诊断意义不大。

5.2.3脑脊液检查

脑脊液检查多发现压力增高，脑脊液外观清亮或微浑浊，白细胞总数常升高，但也有的表现为脑脊液白细胞数不升高。脑脊液生化检测发现蛋白增高、糖正常或降低。

5.2.4影像学检查

头颅核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可见脑白质损伤，尤其在弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)时更明显[18]。

6治疗

大多数肠道病毒感染是自限性的，不需要特殊的治疗[5]。

6.1抗病毒治疗

目前尚无有效的抗病毒药物。有研究报道Pocapavir是针对脊髓灰质炎病毒适应症而开发的研究药物，它是一种口服病毒衣壳抑制剂，可阻止病毒脱壳和病毒RNA释放到细胞中，从而阻止病毒复制[5]。有研究发现Pocapavir 用于治疗新生儿肠道病毒脑膜炎有一定的疗效[19]，另有将Pocapavir用于治疗新生儿肠道病毒脓毒血症的研究[20]。

6.2静注免疫球蛋白

在严重情况下可使用静注免疫球蛋白(intravenous immune globulin，IVIG)提高机体免疫力，中和病毒，对抗病毒感染。目前IVIG治疗严重新生儿肠道病毒感染的益处仍存在争议[6]，有研究显示IVIG的给药时机尤为重要，早期(即发病后3天内)IVIG治疗可能对重症患者的生存有利，但对于严重的新生儿肠道病毒感染IVIG治疗的最佳剂量尚不清楚[21]。

6.3对症支持治疗

因为针对肠道病毒感染无有效的治疗方法，对症支持治疗极为重要。包括加强护理，保证能量摄入，维持水电解质平衡等。严重肠道病毒性心肌炎的患儿可能会迅速发展为心力衰竭，需要体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持治疗[22]。

6.4其他

有新生儿成功接受原位心脏移植治疗肠道病毒性心肌炎的报道[23]。肠道病毒感染另一高死亡率并发症为肝炎，肝炎的治疗选择很少，肝移植可能有助于度过急性期并改善预后。

7预防

肠道病毒感染可引起新生儿病房感染暴发，一旦发现有感染迹象，需及时采取有效的防控措施，包括：①及时隔离、控制传染源、切断传播途径、积极留取感染证据；②加强母婴同室管理，限制亲友探视；③加强新生儿用品的消毒；④提高手卫生意识，加强对包括母亲及其他陪护人员在内的手卫生宣教；⑤建议可能存在肠道病毒感染的孕妇，可在适当情况下延迟分娩，至少为没有感染症状后5～7天[5]；⑥多学科合作积极控制院内感染。

综上所述，新生儿肠道病毒感染是新生儿发热的常见病因之一，新生儿肠道病毒感染大多预后良好，部分病例病情危重，可发生多器官功能损害，甚至引起死亡。新生儿肠道病毒感染后临床表现多样，治疗上无有效的抗病毒药物，以对症支持为主。肠道病毒感染可引起新生儿病房感染暴发，故新生儿病房出现感染病例应高度重视，并积极采取有效的防控措施。