血清淀粉样蛋白A在小儿流行性感冒中的应用研究

张小莉，李亚绒，张艳敏，卫慧静

(1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.西安市儿童医院，陕西 西安 710003)

血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)是组织淀粉样蛋A的前体物质，是由肝细胞合成和分泌的一种急性时相反应蛋白[1]。机体在受到炎症、组织损伤及肿瘤等刺激后，会产生大量SAA，导致血清中SAA水平迅速升高，刺激消除后SAA水平也随之下降[2-5]。因此，SAA是反映机体感染和炎症控制的敏感指标，在感染性疾病的早期辅助诊断、治疗效果、病情危重程度及预后评估等方面具有重要临床价值[3]。流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，据世界卫生组织估计，每年流感大流行导致约全球10亿人感染，小儿更是易感人群，流行病学调查显示，(300～500)万人患重症流感，(30～50)万人死于流感，严重威胁人类健康[6-7]。因此，对流感的有效预防、早期快速鉴别诊断和精准治疗，以及早期识别重症危重症流感以便尽早实施对症处理尤为重要。有研究表明SAA可作为多种疾病的诊断、治疗、随访及预后的指标[3]。现就SAA在流感中的应用研究进展进行综述。

1 SAA的编码基因及功能

SAA也称急性期SAA，其编码基因包括SAA1、SAA2，两者均位于人染色体11p15.1，包含4个外显子和3个内含子[4]。SAA有多种生物学功能，如参与吞噬细胞的趋化作用、诱导基质降解酶合成、抑制中性粒细胞氧化、参与细胞膜离子通道形成，以及参与胆固醇代谢、刺激血管生成、抑制血小板活化和聚集等[3-4]。

2 SAA的合成与代谢

SAA主要在肝脏合成与降解，在发生动脉粥样硬化病变部位的巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌纤维细胞、脂肪细胞及癌细胞等肝外细胞中也有合成。当机体受到感染、炎症、肿瘤、创伤等刺激后，产生白介素、肿瘤坏死因子等多种炎症因子，在这些因子的调节下SAA在肝脏内迅速合成并释放入血[8]。SAA在血清中与高密度脂蛋白可逆结合，解离后主要通过血清、细胞表面及细胞内的蛋白酶降解。发生急性炎症或感染时，SAA在体内的合成增加、降解减慢，从而导致血清中的SAA持续升高，随着急性期炎症反应的减弱，肝脏内SAA的产生逐渐减少[4]。

3 SAA与流感

3.1 SAA与流感病程

Whicher等于1985年最早研究了SAA在流感病程中的变化，其对甲型流感患者每隔24小时监测一次体内SAA水平，结果发现所有患者感染后24小时体内的SAA水平开始升高，72小时达到高峰，随后Choi等[9]也有类似的发现。国内学者袁世梅等于2020年研究发现在甲型流感和乙型流感患儿入院当天分别测SAA和C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，结果发现在甲型流感和乙型流感组血清中SAA及CRP均明显增高，但两组中SAA增高比例明显大于CRP增高比例，提示SAA可能比CRP更适合作为流感病毒感染的早期标志物。国外动物实验显示，小鼠在接种流感病毒36～48小时内SAA水平急剧上升，72小时上升至峰值，随后出现下降，直到第6天SAA接近未感染前的水平，而空白对照组小鼠SAA无明显变化；CRP及C3等其他炎性标志物在两组小鼠中均无显著改变[10]。由此发现，SAA不仅可以作为流感早期的敏感标志物，同时可以反映病情变化。国内学者廖嘉仪等于2017年、姜舒亚等于2019年对甲型流感患儿的对照研究也相继得出相似结论：SAA在儿童甲型流感的早期诊断和鉴别中具有较高的价值。

3.2 SAA与流感病情严重程度

国内外学者均报道，甲型流感比乙型流感的重症患者更多，国内学者袁世梅等于2020年研究发现甲型流感患儿SAA值明显高于乙型流感患儿，因此认为SAA值可从一定程度上反映流感患者病情的严重程度。罗健青等于2019年发现，SAA与流感患儿发热的最高温度和持续时间呈正相关，推断SAA值与流感严重程度可能存在相关性。目前关于SAA与人流感病情严重程度关系的研究非常有限，部分报道来自动物实验。国外学者在给猪接种H3N2亚型流感病毒后的第1、2、3、5、7、10天分别监测SAA，发现临床感染的猪体内SAA最高值明显高于亚临床感染的猪，且SAA最大浓度与其肺部病理评分均有相关性，即SAA值越大，肺部病理评分越高，肺部病理损伤越严重[11]。综上，可认为SAA最高值能较好地反映患流感动物的病情严重程度，而应用于流感患者的临床价值尚待进一步研究。

3.3 SAA与流感疫苗接种效果的评估

流感病毒主要传播途径为空气飞沫传播，传染性强且传播迅速，接种流感疫苗是降低流感发病率及死亡率最有效的措施[12]。SAA具有半衰期短的优势，短时间内升高程度不易受其他慢性疾病的影响，也可用作流感疫苗接种的效果评估[13]。国外动物实验研究发现SAA是疫苗接种效果评估的一个潜在有用指标[13]。郭长青等于2018年研究发现成人受试者在接种疫苗24小时的SAA浓度与2周后体内产生的血清流感抗体效价有明显的线性关系，即SAA水平越高，对应受试者体内流感抗体滴度越高，机体在注射疫苗后短时间可刺激SAA水平快速上升且升高程度较大，由此推测SAA可能是流感疫苗注射显效的一种标志物，可用于早期快速预测接种效果，以期提高接种有效率与成功率，同时对下一步补种流感疫苗等具有指导意义。但该研究中SAA预测疫苗接种成功率的界值范围并未明确，有待进一步探索；同时未纳入主要疫苗接种者——儿童作为受试者，且样本量少，故结论具有一定的局限，有待完善论证。

3.4 SAA与流感的疗效及预后评估

国外猪动物实验表明血清中SAA的最高浓度与流感的典型病变密切相关，这使得SAA成为疾病进展、治疗策略评估的一个重要指标[11]。而有学者通过研究感染H1N1型病毒的3组小鼠，分别于接种第1天开始予以低剂量(1mg·kg-1·d-1)、高剂量(10mg·kg-1·d-1)的磷酸奥司他韦及安慰剂(生理盐水)治疗，并每天监测3组小鼠体内SAA值，得出以下结论：①感染H1N1型流感病毒的小鼠第3天体内高水平的SAA与死亡率相关，但SAA值并不总与死亡率相关，安慰剂治疗组存活者体内SAA水平也可升高；②低水平的SAA与奥司他韦治疗的疗效和存活有关，但不呈剂量依赖性，因此该研究认为SAA不太适合用于抗流感药物磷酸奥司他韦的疗效评估[10]。但李翠等于2020年通过在老年甲型流感患者使用奥司他韦抗流感病毒治疗前后测血清中SAA，结果显示治疗后SAA显著下降，提示SAA可作为流感治疗疗效的指标，但在临床实践中缺乏大样本资料支持，仍需前瞻性研究验证以达到共识。目前暂无SAA与预后评估的相关报道。

4小结

虽然全球目前仍处于新型冠状病毒疫情的紧张状态，但流感仍是高发的季节性传染病，每年给患者家庭及社会带来巨大的疾病负担，因此，流感的预防和治疗仍不容小觑。本文仅围绕SAA与流感早期辅助诊断、病情危重程度、疗效及预后评估、疫苗接种效果的评价等方面的研究报道做一综述，总结得出SAA在人和动物流感的早期辅助诊断中具有较高价值，在一定程度上能反映流感的病情严重程度。SAA用于流感治疗疗效的评价仍有争议，对预后和疫苗接种效果的预测可能有一定价值。本文的部分结论基于动物实验，具有一定局限性，有关SAA与人流感的关系有待进一步研究。