基于作用机制的支气管哮喘临床药物研究进展

常媛媛

支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，在全世界范围内具有较高的发病率，治疗困难、严重威胁公众健康［1］。目前全世界支气管哮喘患者超过3亿，每年也有超过18 万人死于支气管哮喘，因而支气管哮喘是值得每个国家注意的公众健康问题［2］。支气管哮喘由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞以及气道上皮细胞等多种细胞参与，临床表现为呼吸阻塞、咳嗽、胸闷和反复发作性喘息，而且伴有气道高反应性［3］，反复发作导致肺功能衰退，肺癌风险增加。随着环境污染程度加重、外部环境因素增多，支气管哮喘患者逐年增加，关于支气管哮喘的发病机制及药物研发成为热点。

1.支气管哮喘发生机制

支气管哮喘病因复杂，目前尚未清晰阐明。临床认为其发生机制主要为以下几点。①变态及免疫反应机制：机体血清中IgE水平升高是支气管哮喘患者显著的免疫学特征，而特应性素质患者也有同样症状［4］。②气道炎症机制：气道炎症参与细胞因子和介质包括白三烯、白介素（IL-4、IL-5、IL-12、IL-13等）、血小板活化因子、干扰素、前列腺素以及活性神经肽等；炎症参与细胞种类有肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞以及气道上皮细胞等［5］。③神经－受体调节机制：M胆碱能神经、肾上腺素能神经等均能导致哮喘的发生［6］。④第二信使紊乱机制：环磷酸鸟苷（cGMP）能收缩支气管平滑肌、支气管发生痉挛，而环磷酸腺苷（cAMP）能松弛支气管平滑肌、扩张支气管，因而可通过调节cAMP／cGMP水平治疗哮喘［7］。⑤辅助性T细胞机制：辅助性T细胞主要包括Th1和Th2细胞，正常人群体内Th1／Th2 大于1，而哮喘患者体内Th2存在过表达现象，因而抑制Th2 水平变是治疗哮喘的病理基础［8］。

2.支气管哮喘临床药物研究进展

2.1 糖皮质激素类 目前，抗变态反应炎症最有效的药物仍然是糖皮质激素，也是治疗支气管哮喘传统、长期持续性药物，给药途径包括口服、注射和吸入。其抗哮喘机制较为复杂，例如可降低前列腺素与白三烯的血液水平，抑制花生四烯酸的代谢和细胞因子的合成，钝化嗜酸性粒细胞的趋化和活性等，几乎参与到支气管哮喘发生的每一个环节［9］。临床研究证明［10］，糖皮质激素能显著改善气道高反应性，降低炎性症状，有效控制哮喘并降低哮喘死亡率。但是患者用药几周后耐药性出现，疗效显著降低。与注射糖皮质激素相比，吸入给药的不良反应明显较低，但个别患者在推荐剂量下仍会出现不同程度的全身性不良反应，且哮喘症状并未得到显著改善。目前，治疗中、重度急性支气管哮喘患者以地塞米松、甲泼尼龙和泼尼松为主，轻度支气管哮喘治疗常用二丙酸倍氯米松、布地奈德、曲安奈德和丙酸氟替卡松等。

2.2 白三稀调节剂 白三稀调节剂主要包括白三稀受体拮抗剂和白三稀合成抑制剂，是一种新型非激素类抗炎药物，白三稀受体拮抗剂大部分是半胱氨酰白三稀受体拮抗剂，选择性与支气管平滑肌上的受体结合，阻断其与半胱氨酸LTs 结合，器官与LTs的反应被阻断（例如孟鲁司特钠、普鲁司特和扎鲁司特）［11］。白三稀合成抑制剂较少，例如齐留通，能抑制花生四烯酸的5-脂氧化酶路线，进而半胱氨酸合成受阻。目前临床上白三稀调节剂类药物不能完全取代糖皮质激素类药物，对于支气管哮喘仅作为辅助治疗，降低原有治疗的不良反应，提高治疗效果，使用方便，临床应用广泛。

2.3 长效β2受体激动剂 此类药物大部分需与吸入糖皮质激素联合应用，起到最佳的松弛支气管平滑肌作用，同时可以迅速清除呼吸道分泌的黏液，减少呼吸道刺激，哮喘症状得到有效控制。随着β2受体激动剂研究不断发展，此类药物的临床受欢迎度不断提升，例如短效制剂沙丁胺醇和特布他林等是一线治疗药物，大多用于预防运动性发作或急性哮喘的治疗，长效制剂福莫特罗、沙美特罗和丙卡特罗等兼顾防治夜间发作，但不建议长期单独使用。哮喘指南［12］推荐采用吸入激素联合β2受体激动剂治疗，可协同发挥平喘、抗炎的作用，疗效与激素剂量加倍相当，因而可有效减少大剂量激素使用带来的严重不良反应，对长期治疗中重度哮喘患者效果更佳［13］。

2.4 缓释茶碱 茶碱类药物是治疗急性哮喘的重要药物，可抑制磷酸二酯酶，降低cAMP的降解，cAMP 水平升高后可松弛支气管平滑肌，扩张支气管，例如氨茶碱、多索茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱及其缓控释片等［14］。目前茶碱类药物作为哮喘的三线治疗药物，当静脉滴注用药时，茶碱类与β2 受体激动剂相比无显著优势，因而存在临床使用争议。新型茶碱类药物相较于氨茶碱、多索茶碱等，临床疗效更好，不良反应少，具有良好的耐受性［15］。由于此类药物价格便宜，仍有广泛的临床使用范围，但患者个体差异大，容易引起头晕、恶心、呕吐、中枢兴奋、惊厥甚至死亡等严重毒性反应［16］，临床使用应密切监测患者血药浓度，根据个体差异实时调整剂量。

2.5 抗胆碱药 M胆碱受体作用主要是收缩支气管，M胆碱受体包括多种亚型，其中M3亚型主要分布在支气管上，因而选择性抑制M3 受体可最有效地发挥药物扩张支气管作用。抗M胆碱受体药作用机制主要是减少或阻断M 胆碱受体的释放，鸟苷酸环化酶合成通路受阻，进而cGMP的血液浓度降低，降低迷走神经的胆碱能阈值，最终松弛支气管平滑肌［17］。但是此类药物起效较慢，尤其吸入剂易引起口干、口苦等不良反应，对于急性支气管哮喘的治疗意义不大，目前临床用药主要为噻托溴铵干粉剂和异丙托溴铵雾化剂等。由于此类药物对支气管扩张的作用低于β2受体激动剂，临床多采用联合用药治疗。

3.总结

综上所述，支气管哮喘是一种发病机制复杂的多因素参与的慢性呼吸系统疾病，临床治疗方法也各有不同。通过不同的作用机制来认识支气管哮喘的本质有助于我们更深入地理解本病，对于不同作用机制的药物进行归纳、对比分析，可以让我们更精准地制定个性化治疗方案。随着医药研究的不断发展，更多药物会不断涌现，更需要进行系统化归纳整理。