子宫腺肌病合并不孕的治疗策略

郭银树

(首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心，北京 100006)

子宫腺肌病是指具有生长功能的子宫内膜腺体和间质存在于子宫肌层中，伴随周围肌层细胞的代偿性肥大和增生，引发一系列临床症状，主要的临床症状包括痛经、月经量多及不孕。随着子宫腺肌病发病的年轻化趋势，以不孕为主要症状的患者比例增加，虽然尚无证据表明子宫腺肌病在不孕女性中的发生率高于正常女性[1]，但有研究[2]表明子宫腺肌病可能影响女性的生育力，且子宫腺肌病降低不孕患者体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET )的胚胎着床率、妊娠率和活产率。子宫腺肌病合并不孕的临床治疗难度大、难点多，目前尚缺乏标准化的治疗方案，已经成为妇产科领域关注的问题，改善妊娠率是治疗的重点，临床决策至关重要。本文对子宫腺肌病合并不孕患者的治疗及决策进行文献总结，以供临床参考。

1 子宫腺肌病对女性生育能力影响的因素

子宫腺肌病对育龄女性生育功能的影响是多方面的，机制尚不清楚，主要理论体系包括以下几个方面。①解剖学因素及子宫内膜病变：子宫腺肌症导致子宫增大，同时宫腔形态异常，输卵管开口形态变化，从而影响妊娠[3]。潘宁宁等[4]研究573例子宫腺肌病合并不孕，宫腔镜检查见子宫内膜或宫腔异常，包括子宫内膜息肉 141 例，慢性子宫内膜炎77例，宫腔粘连38例，占44.7%(256/573)，明显高于对照组33.6%(288/856),提示宫腔内病变是子宫腺肌病导致不孕的原因之一。②子宫结合带(uterine junctional zone, JZ)功能异常：子宫肌层内面与子宫内膜之间的结合处称为JZ,正常JZ 厚度约4 mm，当MRI提示 JZ 厚度> 12 mm 时高度疑诊子宫腺肌病[5]。当 JZ 区发生结构异常和功能缺陷时，可能发生子宫腺肌病，并可导致胚胎植入失败和不孕[6]。汪沙等[7]研究表明子宫腺肌病患者JZ区域超微结构发生紊乱，从而导致其功能变化，直接造成精卵结合受阻，在囊胚种植阶段，其收缩异常可使囊胚在宫腔停留及种植失败。③子宫内膜功能异常致不孕: 胚胎着床是子宫内膜接受胚胎植入的过程，子宫内膜功能异常，将致妊娠失败引发不孕。子宫内膜功能异常的机制有以下几个方面：免疫因素、激素代谢异常、细胞增殖与凋亡平衡改变、氧化应激和自由基代谢等[8～11]。总之，子宫腺肌病对女性生育能力影响是多方面的，可能通过解剖学改变、子宫肌层及子宫内膜的功能改变影响胚胎着床。

2 子宫腺肌病合并不孕的治疗及干预策略

2.1 药物治疗

子宫腺肌病的药物治疗包括促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone analog，GnRH-a)、口服避孕药和曼月乐环等。对于合并不孕有生育愿望的患者，曼月乐环不宜应用，口服避孕药物短期应用对子宫腺肌病患者妊娠改善的研究资料匮乏。对于合并不孕的子宫腺肌病患者，临床应用较多且被临床认可的药物GnRH-a可改善妊娠结局[12]。GnRH-a提高妊娠率的作用机制包括：GnRH-a作用下的低雌激素状态对雌激素依赖性疾病有治疗作用，可在一定程度上缩小子宫体积、缓解相关症状,同时纠正内膜芳香化酶细胞色素P450的异常表达，通过 GnRH受体直接抑制内膜细胞增殖，抑制炎症因子，增加子宫内膜容受性[13]。然而，由于用药期间患者暂时无法受孕，一旦停止使用子宫病灶迅速增大，且有研究表明单纯药物治疗不能提高子宫腺肌病相关性不孕的妊娠率[14]。因此，对于不孕合并子宫腺肌病的患者，在用药之前应该做好全面的助孕计划。欧洲胚胎委员会(ESHRE)子宫内膜异位症相关性指南[15]指出，抑制卵巢功能的激素类药物不能改善任何程度的子宫内膜异位症相关性不孕症的妊娠率，不应单独用于相关性不孕的治疗。药物治疗目前并不作为有生育要求的子宫腺肌病患者的首选，GnRH-a多用于体外受精(in-vitro fertilization，IVF)前的预处理以提高妊娠率[16]。

2.2 子宫腺肌病灶挖除术

手术治疗对于子宫腺肌病不孕患者生育功能的改善作用争论很多。2018年法国妇产科医师协会/法国国家卫生管理局《子宫内膜异位症管理指南》[17]指出，直径<6 cm子宫腺肌瘤实施手术，并未改善体外受精的妊娠和出生率结局，直径>6 cm 子宫腺肌瘤尚无报道，因此，指南不推荐对子宫腺肌瘤患者进行手术干预。但亦有不同意见，多个小样本临床研究[18，19]显示部分术前不孕的子宫腺肌病患者在术后可以自然妊娠，表明子宫腺肌病灶挖除术可以起到促进妊娠的作用。Saremi等[20]对103例症状严重的子宫腺肌病(其中46例不孕)施行楔形切除病灶，21 例术后尝试自然妊娠，其中7例成功妊娠。此外，手术或联合药物治疗可以提高患者的妊娠率。Wangle等[21]报道子宫腺肌病合并不孕患者病灶切除或联合GnRH-a与单纯使用GnRH-a相比症状缓解期显著延长，3年累计妊娠率高[46.4%(13/28) vs. 10.8%(4/37)，P=0.002]，3年累计成功分娩率高[32.1%(9/28) vs. 8.1%(3/37)，P=0.022]。

子宫腺肌病的手术治疗提高患者生育能力，但也有局限性，切除病灶导致部分正常肌层的缺失，妊娠期间子宫肌层容量减少，易导致流产和早产。病灶挖除术很难把握尽可能多地切除病灶和维护子宫形态完整性间的平衡，术后可能导致子宫肌层结构破坏、子宫容积降低等不利于后续妊娠的情况，且术后避孕时间长，可能会延误妊娠时机。另外，孕期的妊娠并发症概率增高，影响活产。

基于以上原因，目前还没有子宫腺肌病合并不孕患者的手术适应证，郎景和[22]提出在有选择的患者中,手术治疗可以改善生育结局。有学者[23,24]建议若患者存在以下情况可考虑行子宫腺肌病灶挖除术：①药物治疗无效或其他不适合药物治疗的情况；②辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)前子宫体积较大且为局灶性病灶(子宫腺肌瘤)；③ART前GnRH-a预处理后子宫体积或腺肌瘤无明显缩小或反复胚胎种植失败。手术多选择病灶较为局限的腺肌瘤，对病灶大小没有界定。子宫腺肌病灶挖除术原则是避免子宫严重损伤，同时尽量切除病变组织。由于病灶与正常肌层之间无明确界限，在病灶挖除术中势必导致正常子宫平滑肌组织被同时切除，术后肌层相对薄弱，妊娠过程中易发生子宫破裂，近年来，屡有病灶挖除术后孕期子宫破裂的报道。刘婷婷等[25]报道114例病灶挖除术,68例术后妊娠,其中3 例(4.4%)发生先兆子宫破裂。宋晗等[26]认为病灶挖除术后子宫肌层最小厚度与子宫破裂明显相关，厚度9～15 mm最有利于术后妊娠及预防子宫破裂，并认为预防病灶挖除术后孕期子宫破裂要严格掌握手术适应证，重视手术技巧和缝合技术，减少电凝操作，多层缝合不留死腔。

2.3 ART

子宫腺肌病合并不孕患者的自然妊娠及助孕策略的选择，应结合患者年龄、不孕年限、子宫腺肌病的病程及严重程度，以及男方因素等综合考虑，建议积极进ART辅助生殖技术治疗。2015年中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组发布了子宫内膜异位症的诊治指南[27]，指出对子宫腺肌病合并不孕者应积极行助孕治疗，先用GnRH-a 治疗4～6 个月( 超长方案) ，再行IVF-ET，2～3 次失败后再考虑行病灶挖除术。Salim等[28]对275例接受助孕患者进行前瞻性研究，研究组19例子宫腺肌病，对照组256例未患子宫腺肌病，子宫腺肌病患者行IVF-ET或卵胞浆内单精子注射后的临床妊娠率为22.2%，未患子宫腺肌病者妊娠率47.2%，可见，虽然子宫腺肌病组妊娠率低，但IVF-ET改善了子宫腺肌病合并不孕患者的妊娠结局。吴泽璇等[29]报道子宫腺肌病患者应用超长方案(130个周期)，种植率和临床妊娠率显著高于长方案 (41个周期)，种植率分别为 37.8%、16.1% ，临床妊娠率分别为54.3%、28.3%。多个研究[30，31]表明子宫腺肌病合并不孕患者ART前GnRH-a长方案助孕明显优于短方案。子宫腺肌病合并不孕患者影响IVF成功率的最关键因素为年龄，合并不孕的子宫腺肌病患者IVF妊娠率随着年龄的增加而显著下降。在40岁以上的患者中，即使接受ART，妊娠率也未见显著提高[32，33]。因此，对于病程和不孕年限较长的高龄患者，适当放宽IVF指征[34]，建议对于35岁以上、不孕年限较长的子宫腺肌病患者，积极接受ART治疗。

3 重视子宫腺肌病合并不孕的联合治疗

子宫腺肌病临床表现复杂，临床治疗方法较多，但没有一种方法能够解决子宫腺肌病的所有问题，对于子宫腺肌病合并不孕的治疗更是如此。陈春林[35]强调子宫腺肌病的治疗应该重视多种治疗技术、多种方法的联合应用。因此，认为对于合并不孕的子宫腺肌病患者，也同样要遵循此原则，重视联合治疗。总结子宫腺肌病合并不孕联合治疗方案如下:首选人工助孕，助孕前先用GnRH-a 治疗4～6 个月( 超长方案)，再行IVF-ET，2～3 次失败后，对于局灶型子宫腺肌病患者可考虑行病灶挖除术，术前可使用GnRH-a预处理降低手术难度，术后可使用GnRH-a以提高妊娠成功率。当然，具体治疗方案不可一概而论，应结合患者的年龄、不孕时间、子宫大小及是否有腺肌瘤形成等情况综合进行决策，药物治疗、保守性手术及助孕的先后顺序亦要根据患者具体病情而定。子宫腺肌病虽为良性疾病，但由于其治疗的复发性成为临床治疗的难题，对于有生育愿望尤其是合并不孕的患者治疗更是棘手，需要临床不断研究和探索。