阿尔茨海默病的概述

陈雪 齐中华

（大连医科大学附属第一医院神经内科，辽宁 大连，116011）

在讨论阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, A D)之前，必须要弄清楚“痴呆”的定义。痴呆(dementia)在现代医学中，是指人的智能由于各种原因造成的全面减退，这种减退通常是慢性进行性的。痴呆究其本质是一个临床综合征的描述性术语，而不是指一种特殊的疾病或神经病理过程。痴呆表现有多种高级皮质功能损害，包括记忆、思维、定向、理解、计算、语言能力、语言和判断。痴呆患者的觉醒状态必须是正常的，即临床上经常描述的“意识清楚”。在认知功能损害之前或之后常有情感、社交行为或动机异常，因此，在临床工作中，不少患者最先就诊于“精神科”。而许多痴呆患者在疾病的后期，确实需要进行精神科干预，这是广大基层医师在临床工作中值得注意的一点。痴呆常见于老年人，按其常见原因可大致分为三类即AD、血管性痴呆(vascular dementia, VD)和其他原发性或继发性影响脑功能的各种疾病。绝大多数痴呆患者是老年人，而最具有代表性的疾病即AD。

1 AD的概念

1906年，德国神经病学家Alzheimer首次报道了1例51岁的女性患者，其大脑病理解剖发现了老年斑，以后他又补充报道了该病具有神经元纤维变化。Kraepelin(1913年)将该病命名为阿尔茨海默病。原本以为该病仅见于老年前期，故又称早老性痴呆(presenile dementia)，后来发现老年性痴呆(senile dementia, SD)乃至健康老人的大脑也具有与AD相同的病理改变，仅程度不同而已。1977年，美国国立老年学研究所(NIA)、国立神经病学、言语障碍及卒中研究所(NINCDS)以及国立精神卫生研究所(NIMH)统一了关于老年性痴呆与AD相互关系的认识，认为除发病年龄迟早以外，两者的临床症状及大脑病理改变均无明显不同，系同一疾病。虽然曾提出老年前期发病者称AD1型(相当于以往的AD)，老年期发病者称AD2型(相当于SD)，但在新的诊断分类标准和文献中，一般将65岁以前发病者称早老性AD，65岁以后发病者称晚发性AD，有家族发病倾向者称家族性AD(FAD)，无家族发病倾向者称散发性AD。

2 AD的流行病学

AD是一种常见老年病。1980年以前，痴呆的流行病学资料因为方法学和诊断标准差异较大，数据并不可靠。近年来，多数研究采用标准化的方法和普遍认可的诊断标准，世界各国报道的20余项较大型的痴呆流行病学研究得出的患病率比较接近，在65岁以上的老年人中，重度痴呆的患病率都在2%～7%之间；更有7项研究报道了轻度痴呆的患病率，65岁以上人群轻度痴呆的患病率为2.4%～12.7%。但这些研究多数没有能够区分主要痴呆病种的患病率。绝大多数痴呆患者的尸检结果表明，AD是痴呆的主要原因，约占50%～70%，AD女性患病率高于男性，患AD的女性为男性的2～3倍。患病率随年龄的增长而增加，80岁以上人群的患病率多在20%以上。65岁以上老人中，AD的年发病率约为1%。一些对照和队列研究调查了AD的患病危险因素，包括痴呆家族史、帕金森病家族史、Down综合征家族史、脑外伤史、抑郁症史、低教育水平等。铝作为AD的危险因素曾是研究的热点，因为在实验中发现铝能导致神经生化发生改变，早期的一些流行病学研究发现饮水中铝的含量与痴呆的患病率有关。但20世纪90年代的多数对照研究未能证实AD与铝相关。

国内的学者对5 055名55岁以上的老年人进行痴呆和AD的流行病学调查，发现AD约占痴呆总数的2/3，55岁以上和65岁以上AD的患病率分别为1.5%和2.9%，痴呆和AD的患病率均以女性为高，女性70岁以上组和男性80岁以上组AD患病率超过5%。无论男女，年龄越大患病率越高，在＞85岁的老年人中，痴呆和AD的患病率分别高达24.29%和19.30%。国内的研究发现，痴呆和AD的社会人口学危险因素主要有高龄、女性、丧偶、低教育和低经济水平。

目前，痴呆已成为发达国家的第4位死因，仅次于心脏病、癌症和中风，是各国面临或将要面临的重要卫生和社会经济问题。据估计，美国有AD患者约400万，每年用于AD患者的直接医疗费用达千亿美元。目前，我国60岁以上的老年人约有1.2亿，估计AD的患病人数在（300～400）万左右。据世界卫生组织预测，到2025年发展中国家的痴呆患者数将占全球痴呆患者总数的3/4，与目前发达国家的痴呆患者数占全球痴呆患者总数的3/4正好相反。

3 AD的病因及发病机制

AD可能是一组异质性疾病，在多种因素(包括生物和社会心理因素)的作用下才发病。从目前的研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。一些躯体疾病，如甲状腺疾病、癫痫等认为与AD的发生有关。有甲状腺功能减退史者，患该病的相对危险度高。该病发病前有癫痫发作史较多。老年期抑郁症史是该病的危险因素。除抑郁症外，其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也与AD的发生有关。曾经作为该病危险因素研究的化学物质有重金属盐(铝等)、有机溶剂、杀虫剂、药品等。另外，丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为AD的诱因。

3.1 老年斑与神经元纤维缠结 成熟的老年斑为神经元炎症后的球形缠结，其中包含退化的轴突和树突，伴有星性细胞和小胶质细胞增生，此外还含有多种蛋白酶。老年斑的中心是β淀粉样蛋白(β-amyloid protein, AP)，它是β淀粉样蛋白前体(β-amyloid protein precurser, APP)的一个片断，含39～43个氨基酸。在许多脑区可见不成熟的老年斑，不成熟的老年斑只有AP，而没有神经炎性反应。APP是一种跨膜蛋白，尾部位于细胞内，其余大部分位于细胞外。正常的APP代谢是在靠近细胞膜处的a位点被a分泌酶(a-secretase)切断，酶切位点正好在AP片断的中央。故正常的代谢途径不产生AP，只产生一条比较长的APP片断，称为可溶性APP，此物质具有细胞营养作用。AP沉积对神经元有毒性作用，通过自由基、刺激细胞死亡程序或刺激胶质细胞产生肿瘤坏死因子等毒性物质而使神经元死亡。

3.2 神经递质 20世纪70年代以来，AD患者脑中神经递质的浓度、受体数量和神经递质合成酶成为AD的研究重点。研究显示，用药物促进神经传递以补偿递质功能不足，使帕金森病的治疗有了很大的改观。因此，人们希望发现AD的神经递质缺陷，以便寻找有效的治疗方法。

最早发现的是AD患者的胆碱能神经元系统有特异性的神经递质缺陷，皮质和海马的胆碱乙酰基转移酶(ChAT)和乙酰胆碱(Ach)减少。Ach与近记忆密切相关，而近记忆障碍是AD患者的主要临床表现。