泌乳素瘤的分子发病机制及治疗研究进展

段家峰 张秋娟 胡春梅 施 扬 张怀璧

1.上海市宝山区中西医结合医院神经内科，上海 201900；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经内科，上海 200437

泌乳素型垂体腺瘤，又称为泌乳素瘤，是由泌乳素分泌过量导致的一类肿瘤，通常泌乳素瘤根据肿瘤的大小可分为两类：微腺瘤（直径＜1 cm）和大腺瘤（直径≥1 cm）[1]。泌乳素瘤会引起性腺功能减退、骨质疏松和不孕不育等一系列疾病，在临床上表现为激素分泌的活性和细胞扩增活性的增加[2]。泌乳素瘤是比较常见的颅内肿瘤，目前对其发病的分子机制尚不完全清楚，但是随着对泌乳素瘤研究的不断深入，治疗手段有了长足的进展。本文将从泌乳素瘤发病分子机制的研究进展、泌乳素瘤治疗方法的研究进展两个方面进行阐述。

1 发病机制

研究发现[3]，泌乳素瘤的发病与大多数肿瘤一致，有众多的因素的影响，包括原癌基因及抑癌基因的突变、细胞信号通路异常以及环境等因素。本文将从3 个方面讨论泌乳素瘤分子机制层面最新的研究进展。

1.1 磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（PI3K/PKB）信号通路

催乳素细胞是垂体前叶区域分泌泌乳素的主要功能细胞，具有非常高的泌乳素分泌活性。由于催乳素细胞具有多巴胺D2受体，机体通过抑制多巴胺D2受体调控泌乳素的合成和分泌。催乳素细胞稳态调节通路的紊乱会导致细胞过度扩增，最终形成泌乳素瘤以及泌乳素过度分泌相关的腺瘤[4]。多巴胺D2受体有两种亚型：D2L 和D2S。D2L 受体抑制PI3K 和胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，D2S 则激活此信号通路。Roof 等[5]发现PI3K 信号通路控制乳促素细胞扩增，多巴胺激动剂通过作用于D2L 受体抑制PI3K/PKB/mTOR 通路防止细胞过度扩增。PI3K/PKB/mTOR信号通路是调节催乳素细胞扩增的主要信号，同时发现在泌乳素瘤患者中ERK 和PKB 信号的平衡调节是紊乱的。在健康人中ERK 和PKB 信号通路是平衡的，共同维持着催乳素细胞正常扩增及泌乳素的分泌，而在泌乳素瘤患者中，该平衡紊乱导致催乳素细胞扩增不受控制，分泌大量的泌乳素导致泌乳素瘤的发生。

1.2 转化生长因子-β（TGF-β）相关信号通路

研究发现[6-7]，TGF-β/骨形态发生蛋白（TGF-β/BMP）信号通路在促进垂体瘤生成及转移中有重要的作用。该信号通路包含TGF-β、BMP、激活素/抑制素以及相关生长与分化因子等40 多种相关蛋白，参与广泛的生命调节活动，如细胞生长、分化等。TGF-β信号通路的异常与肿瘤的发生、发展及转移等密切相关，作为肿瘤发生抑制通路，通路中的任何一个元件发生异常导致信号转导紊乱，会导致泌乳素瘤的发生与发展。Paez-Pereda 等[8]研究发现BMP4 蛋白促进鼠泌乳素瘤细胞株GH3 细胞的扩增，Bilezikjian 等[9]发现TGF-β/BMP 通路的配体-激活素和抑制素可以促进和抑制卵泡刺激素的释放。Principe 等[10]发现激活素同源Ⅰ型受体间变性淋巴瘤激酶7（ALK7）在泌乳素瘤患者中高表达而正常泌乳素分泌细胞中间变性淋巴瘤激酶4（ALK4）受体不表达，通过ALK7 受体介导的激活素信号通路促进激素的异质性及泌乳素瘤细胞的扩增，在成胶质细胞瘤中ALK7 具有相同的作用[11]，这一发现为泌乳素瘤的诊断及治疗提供了新的思路。研究发现[12]，细胞外基质重塑通过影响细胞扩增、血管生成及细胞侵袭能力导致泌乳素瘤形成，而TGF-β 细胞因子在细胞外基质重塑中起重要的作用。TGF-β/Sma 和Mad 相关蛋白-3（Smad-3）通路信号紊乱会导致泌乳素瘤组织纤维化加重，导致泌乳素瘤对多巴胺激动剂的治疗产生耐药性[13-14]。部分抗多巴胺激动剂泌乳素瘤组织纤维化较严重，手术切除肿瘤的难度大，同时会导致并发症的发生。

1.3 Ras/促分裂原活化的蛋白激酶（Ras/MAPK）信号通路

垂体催乳素细胞受到下丘脑多巴胺抑制，主要通过D2 受体抑制环腺苷酸/蛋白激酶A（cAMP/PKA）和MAPK 信号通路达到限制泌乳素合成、分泌、扩增的目的[15]，这些信号通路的调节紊乱会导致泌乳素瘤的形成[16]。这些信号通路特异性的调节催乳素细胞的扩增，而信号通路，如Ras/MAPK 不受调节的持续激活会导致催乳素细胞增生[17]。Ras 是MAPK 信号激活的关键效应器，能调节催乳素细胞的生理功能，肿瘤患者常见Ras 突变。MAPK 信号通路在催乳素细胞扩增及分化中的作用是具有争议的，体外实验研究发现[18-19]，在催乳素细胞株中，短期激活MAPK 信号通路会促进细胞扩增，使用纤维原细胞生长因子4 持续激活MAPK 通路，细胞扩增缓慢并促进细胞分化。在泌乳素瘤中发现Ras 基因发生突变和MAPK 信号通路持续激活现象。Booth 等[20]发现持续激活Ras/MAPK 信号通路促进GH4 细胞分化成催乳素细胞，而持续激活Ras/MAPK 信号通路不仅不会促进细胞增殖，而且降低GH4 细胞在体内外的致瘤特性。

2 治疗进展

2.1 药物治疗

根据研究结果[21]，多巴胺是维持垂体催乳素细胞稳态的重要调节药物，多巴胺激动剂能够抑制垂体催乳素细胞的扩增，使用多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤患者是最优的治疗方式。90%～95%微腺瘤在病情发展期腺瘤不会增长，针对微腺瘤的治疗方式最初目的是为了恢复性腺的功能和生育能力。此外，对于不想怀孕的女性，可以使用雌性激素代替多巴胺激动剂治疗。相比于微腺瘤，所有腺瘤患者均需使用多巴胺激动剂治疗，使用多巴胺激动剂治疗的适应证主要包括：不孕不育、性腺机能减退以及溢乳等[22]，多巴胺激动剂作为治疗性药物，还可以用于临床治疗性诊断微腺瘤。

目前临床上使用的多巴胺激动剂主要是：卡麦角林和溴隐亭。Webster 等[23]进行了一项随机双盲试验，对比了卡麦角林与溴隐亭治疗高泌乳素血症的效果，其结果显示卡麦角林组与溴隐亭组患者恢复规律月经比例分别为82%和68%，泌乳现象消失比例分别为90%和78%。卡麦角林的半衰期为63～109 h[24]，远大于溴隐亭的半衰期（12～14 h）[25]，1 周只需要用药1～2 次，增加了患者的治疗依从性。因为卡麦角林的作用机制更为丰富，其缩小肿瘤体积的作用也更为强大，与溴隐亭比较，肿瘤体积明显减少的比例分别为90%和67%[26]。因此，卡麦角林是治疗泌乳素瘤的主要药物，包括治疗微腺瘤和腺瘤[27]。

2.1.1 垂体微腺瘤治疗 微腺瘤的临床治疗目标是恢复性腺功能，并且临床治疗能够实现这个目标。90%～95%的病例中，微腺瘤的大小不会增长，仅有5%～10%的微腺瘤会发展成较大的肿瘤[28]。经过长期的多巴胺激动剂治疗，微腺瘤会缩小，有的病例微腺瘤甚至会完全消失。经过多巴胺激动剂药物治疗，如果患者体内泌乳素含量没有恢复正常，后续的治疗需更换多巴胺激动剂药物[29]。然而，临床上需要注意的是一些患者经过多巴胺激动剂治疗后，虽然体内的泌乳素含量比正常水平要高，但性腺功能恢复正常。对于不想怀孕或闭经并患有微腺瘤的女性患者可以不用多巴胺激动剂而使用雌激素治疗。同时，如果发生肿瘤变大或者体内泌乳素含量升高，患者需要使用核磁共振成像技术检查。

2.1.2 垂体大腺瘤治疗 多巴胺激动剂是大多数泌乳素瘤的首选治疗药物，溴隐亭是其代表。它可使血中泌乳素降至或接近正常水平，改善高泌乳素血症症状，恢复月经周期，使肿瘤体积缩小[30]。研究证明[31]，垂体前叶功能受损的恢复伴随着肿瘤缩小，90%的未绝经女性会恢复排卵。同时，大腺瘤的治疗目标与微腺瘤相同，降低体内泌乳素含量并使其恢复正常。然而，Colao 等[32]认为应尽量降低体内泌乳素含量，可以最大限度减小腺瘤大小甚至使其消失。使用多巴胺激动剂治疗应以较低的剂量起始，逐步提高剂量，防止耐受性和副反应的发生。腺瘤减小后，应缓慢降低多巴胺激动剂剂量以维持体内泌乳素水平在正常范围内。事实上，当患者体内泌乳素含量持续两年以上保持正常、肿瘤缩小50%以上时，多巴胺激动剂剂量可以逐渐降低，因为较低的剂量能够稳定维持患者体内泌乳素含量和肿瘤大小。但是，患有大腺瘤的患者暂停治疗后会导致肿瘤变大并重新出现高泌乳素血症，因此患者用药剂量减小或暂停时需要密切监测患者的各项指标，尤其是体内泌乳素的水平。

对患有微腺瘤和腺瘤的患者短期监测应包括周期性的检查患者体内泌乳素的含量。如果患者在诊断期间出现视觉缺陷，需通过视野检测和核磁共振技术进行全面的检查。当患者对多巴胺激动剂产生耐药性时，在后续的治疗中需要更换多巴胺激动剂或者更换治疗方法，如手术和放射性疗法[33]。

2.2 手术和放射性疗法

对于患有微腺瘤和腺瘤的患者应优先使用多巴胺激动剂或雌激素治疗，他们有较高的缓解率和较低的复发率。但是，当患者对上述药物产生耐药性或不能忍受药物的副作用以及肿瘤生长过大压迫垂体周围正常组织时，则需要更换新的治疗方法，如手术和放射治疗。

2.2.1 手术治疗 根据研究发现[34]，经手术治疗后，患者泌乳素含量恢复正常水平的概率约为65%且易复发高泌乳素血症。微腺瘤患者手术治疗成功率约为75%，如果患者体内的泌乳素含量低于200 μg/L 时，腺瘤治疗的成功率更高。由于我国地区发展差异较大，各地的医疗水平有明显的差异，不同区域使用手术治疗的成功率亦有明显的差异。据统计，泌乳素瘤患者高泌乳素血症复发率在20%～30%之间，超过10%的患者会对多巴胺激动剂产生耐药性或者产生视觉障碍，这部分患者在后续的治疗中须使用手术治疗。

2.2.2 放射性治疗 治疗泌乳素瘤的方法中，很少会使用放射性疗法，因为这种疗法有很强烈的副反应，如垂体机能减退、伤害视觉神经及出现神经功能紊乱等症状，因此一般不会采用放射性疗法[35]。同时，对多巴胺激动剂具有耐药性、经手术治疗未痊愈的患者也应该谨慎选择放射性疗法。但是对于患有恶性泌乳素瘤的患者，手术和放射性治疗是唯一的治疗方法。这类肿瘤在临床上没有明显的指标，恶性泌乳素瘤与良性肿瘤一样，均对多巴胺激动剂治疗有耐药性，也会复发高泌乳素血症。目前病理学检查也不能明显的分辨出这类肿瘤，幸运的是恶性泌乳素瘤发病率比较低。

3 总结

泌乳素瘤是一种常见的垂体功能性腺瘤，目前对泌乳素瘤发病的分子机制研究越来越深入，发现主要由于调节催乳素细胞生长的信号通路紊乱，导致催乳素细胞过度生长，分泌大量的泌乳素，最终导致泌乳素瘤的形成，但是具体的分子机制目前尚不清晰，仍需更加深入的研究。临床上，治疗泌乳素瘤的主要药物仍是多巴胺激动剂，但是当患者对多巴胺激动剂产生耐药性、不能耐受药物的副作用以及肿瘤生长过大压迫垂体周围正常组织时，手术以及放射性疗法将成为治疗泌乳素瘤的必要手段。同时，随着对泌乳素瘤发病的分子机制不断研究，从分子机制上了解导致肿瘤形成的因素，为肿瘤的治疗提供了新的靶点，如程序性死亡蛋白-1、程序性死亡蛋白-配体-1 等免疫抑制靶点，同样会为泌乳素瘤的治疗提供新的方法。