CD4 T 淋巴细胞在脑卒中后抑郁发病机制中的研究进展

张林丽 宋景贵

1.新乡医学院第一附属医院神经内科，河南卫辉 453100；2.新乡医学院第二附属医院神经内科，河南新乡 453002

脑卒中后抑郁（PSD）是指发生于脑卒中后，表现为一系列抑郁症状和相应躯体症状的综合征。PSD 发病机制自20 世纪以来一直是神经精神科学的研究热点。近年来，有研究发现T 淋巴细胞参与了多个系统疾病的形成，包括自身免疫疾病、肿瘤、感染、脑梗死、抑郁症、血液系统疾病等[1]。有人提出PSD 发生与CD4 T 淋巴细胞免疫调节失衡有关[2]。在PSD 免疫学机制中，CD4 T 淋巴细胞可能扮演着重要作用。本文对其参与PSD 的可能机制进行综述。

CD4 T 淋巴细胞基于生物学作用、转录因子表达和细胞因子释放的不同，可分为Th1、Th2、Th17、Treg、Th9、Th22 等细胞亚群。

1 Th1/Th2 细胞与PSD

1.1 Th1/Th2 细胞

传统上，CD4 T 淋巴细胞根据其细胞因子1、2 被分为Th1 细胞和Th2 细胞。Th1 细胞主要通过巨噬细胞活化激活炎症反应分泌细胞因子γ 干扰素（IFN-γ），Th2细胞可通过刺激B 细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和其他途径的抗体来分泌细胞因子白介素（IL）-4和IL-5[2]。

细胞因子参与：Th1 细胞分泌的IFN-γ 可以阻断Th2 细胞的增殖，而高浓度的IL-4 或IL-6 可阻断原始T 细胞产生Th1 细胞[3]。IL-12 通过信号转导和转录激活剂 （STAT）-4 发出信号向Th1 倾斜，IL-4 通 过STAT-6 发出信号向Th2 倾斜[4]。

转录因子调控：Evans 等[5]研究发现转录因子STAT1、STAT4 和T-bet 在Th1 分化中起关键作用，而STAT6 和GATA3 则参与Th2 细胞的发育。Djuretic 等[6]发现T-bet 和Runx3 协同作用增加IFN-γ 基因的转录并抑制IL-4 基因的转录。

1.2 Th1/Th2 平衡与PSD

目前，仅有少量文献报道涉及Th1/Th2 平衡机制在PSD 中的相关作用。Schiweck 等[7]研究表明严重抑郁障碍（MDD）与循环中的T 细胞比例改变有关，可能因为影响中枢神经系统的炎症引起。特别是高自杀风险与T 细胞的异常有关，其记忆性T 辅助细胞、Th17细胞比例升高。最近的研究表明，CD4T 的Th1 细胞、Th17 细胞和Treg 细胞参与MDD 的病理生理[8]。

2 Th17/Treg 细胞与PSD

2.1 Th17 细胞

Harrington 等[9]发现了第三种不同的辅助性T 细胞的存在，能产生IL-17，将其命名为Th17。Th17 细胞的特点是能够产生促炎的细胞因子IL-17A 和IL-17F。Th17 对细胞外细菌和真菌产生反应，通过IL-17促进组织内细胞分泌IL-8，从而有利于中性粒细胞在感染部位的募集。

细胞因子的参与：Seo 等[10]证明IL-17 的分化严格依赖于IL-23 的活性，而IL-23 通过STAT3 通路传递信号。Zhang[11]提出IL-6 和转化生长因子β（TGF-β）是小鼠Th17 分化的关键成分。IL-6 激活STAT3 信号通路，TGF-β 激活Smad 家族转录因子。

转录因子的调控：Liu 等[12]指出Th17 细胞分化过程中的一个关键步骤是激活转录因子STAT3，它控制与Th17 程序相关的几个基因的表达。最后一个分化步骤是转录因子ROR-γt 的表达，它将Th17 定义为一个不同的CD4 辅助细胞系[13]。

2.2 Treg 细胞

Treg 细胞是一种抑制性调节型T 辅助细胞亚群。Treg 细胞是表达FOXP3 的CD4CD25hi T 细胞，控制着自身反应性T 细胞反应，在早期免疫成熟过程中起着控制健康免疫发育的重要作用[4]。

细胞因子参与：Moaaz 等[14]指出Treg 细胞分泌的IL-10 是通过抑制促炎性细胞因子的产生而发挥脑保护作用的关键介质。IL-4 和IL-6 已被证明抑制FOXP3 的诱导，从而抑制Treg 细胞的生成[15]。

转录因子调控：Ghosh 等[16]指出高表达CD25 及FOXP3 是Treg 细胞特征表型。迄今为止，多个分子标志物被用于评估Treg 细胞，包括FOXP3、CD25hi、TGF-β、GITR、LAG3、CTLA-4、CD69、CD44、CD127-/low 和CD49d[17]。

2.3 Th17/Treg 与PSD

目前对Th17/Treg 细胞失衡与PSD 的相关性研究较少。在慢性轻度刺激后抑郁样行为的啮齿动物模型中，Th17 细胞百分比降低，Treg 细胞百分比增加[18]。剧锦叶[19]研究结果表明，PSD 患者Th17/Treg 细胞比值增加，外周血中IL-6 浓度升高，IL-6 浓度升高与Th17/Treg 比值呈正相关。该研究指出IL-6 可能是调节Th17/Treg 细胞平衡的关键调控因子。总之，更好地全面了解Th17/Treg 细胞失衡机制参与PSD 的发生、发展，可能为PSD 更好的干预治疗提供依据。

3 Th9 细胞与PSD

3.1 Th9 细胞

Th9 细胞是CD4 T 淋巴细胞的一个新亚群，Veldhoen 等[20]将其命名为Th9 细胞。IL-9 是Th9 细胞产生的主要细胞因子，在第5 号染色体q31-35 区的Th2 细胞因子簇内，是一种2 型多效性细胞因子，不仅调节自身免疫和变态反应，而且参与抗寄生虫和抗肿瘤反应，形成免疫耐受。

细胞因子参与：Veldhoen 等[20]研究发现，在IL-4存在下加入TGF-β 后Th2 细胞能够分化为Th9 细胞。TGF-β 和IL-4 联合作用可通过活化的CD4 T 淋巴细胞协同上调IL-9 的产生，IFN-γ 可抑制这一途径[21]。

转录因子调控：Abdelaziz 等[22]研究发现Th9 细胞极化后，干扰素调节因子4（IRF-4）和Smad3/Smad4浓度显著升高。最近的芯片测序研究确定了IRF4、BATF、STAT5、STAT6、PU.1、GATA3 和FOXO1 可与IL-9包括启动子在内的5 个不同调节区域结合，调控IL-9的分泌[23]。

3.2 Th9 细胞与PSD

目前，尚无Th9 细胞、IL-9 参与PSD 的相关性研究。Horgusluoglu 等[24]研究指出IL-9 与成纤维细胞生长因子（FGF）、TGF-β 能够增加神经突触的生长及形态改变，促进细胞间的电活动，从而促进神经元分化。脊髓炎细胞凋亡与IL-9、细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-17）和趋化因子（MIP-1α、MCP-1、RANTES、EOTAXIN）的下调有关[25]。免疫失衡假说中Th9 细胞、IL-9 刺激后如何调节T 细胞的平衡将是一个有趣的问题。对Th9 细胞及IL-9 的深入了解将为PSD 的发生、发展提供新的理论支持。

4 Th22 细胞与PSD

4.1 Th22 细胞

Dumoutier 等[26]发现IL-22 由Th17 细胞和一个独特的CD4 Th 细胞亚群产生，命名为Th22。IL-22 可刺激上皮细胞再生和增殖，促进上皮屏障功能所需的抗菌肽产生和对细胞外病原体的保护。IL-22 在上皮细胞内稳态、感染和炎症、组织修复和伤口愈合等方面具有重要作用。

细胞因子参与：IL-1β、IL-6、IL-21 和IL-23 可能刺激激活的Th22 细胞产生IL-22[27]。Xie 等[28]指出IL-22通过由IL-22R 和IL-10Rb 组成的异二聚体受体传递信号。IFN-γ 上调IL-22R 的表达，可能在炎症过程中增强对IL-22 的反应。

转录因子调控：关于结合IL-22 启动子的转录激活因子或抑制因子的研究很少。有研究表明，ROR-γt是Th22 细胞分化的正转录因子，T-bet 是Th22 细胞分化的负转录因子[29]。其他信号通路如MAPK 和Notch也参与了IL-22 的产生[30-31]。

4.2 Th22 细胞与PSD

目前还没有直接针对Th22 细胞、IL-22 与PSD的关联性研究。Zhu 等[32]评估了急性缺血性脑卒中患者的外周血单核细胞（PBMC）circDLGAP4 与反映炎症和炎症细胞因子的实验室指标的相关性，结果表明，PBMC circ-DLGAP4 与C 反应蛋白、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-22 浓度呈负相关。很明显，对于Th22 细胞IL-22 的功能及其调节，需要有一个更好的了解，以便将来开发出能够刺激或中和IL-22 活性的治疗方法，以期调节失调的免疫系统，造福于PSD 患者。

5 小结与展望

CD4 T 淋巴细胞对维持机体免疫稳态有重要的调节作用。一般认为Th1 细胞、Th17 细胞为促炎细胞，Th2 细胞、Treg 细胞为抗炎细胞。迄今为止，新发现的T 淋巴细胞亚群中，Th9 细胞可促进炎症反应，其分泌的IL-9 可引起中枢神经系统及外周神经炎症；Th22细胞分泌的IL-22 在炎症中可能起两个方向作用。

目前，对CD4 T 淋巴细胞各亚群与PSD 的相关研究仍较少。一般通过探究炎症细胞因子参与脑卒中、抑郁症的发生，表明免疫失衡机制可能参与PSD 的发生、发展。淋巴细胞各亚群在PSD 中的生物学作用以及控制细胞因子表达的调控网络等问题尚需大量研究工作。了解这些相关的T 淋巴细胞机制将为PSD的诊治提供新的方向。未来，还需持续不断的探索与研究，为PSD 的诊断、治疗及预防提供更多的理论依据。