较低危骨髓增生异常综合征的诊治进展

丁宇斌 唐玉凤 唐旭东

1.中国中医科学院研究生院，北京 100700；2.中国中医科学院西苑医院检验科，北京 100091；3.中国中医科学院西苑医院血液科，北京 100091

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性克隆性造血干细胞疾病，目前MDS 的危险分层通过预后积分系统及其修订版[国际预后积分系统（IPSS）/修订版IPSS（IPSS-R）]进行定义，能够较好地预测急性髓系白血病（AML）的转化风险以及总生存期（OS）。特定的分子学异常（包括TP53、TET2、IDH1/2 等）可能对预后产生重要影响，将其纳入现行的预后积分系统能够完善OS 的预测能力。将其中IPSS 积分＜1.5 分（低危组+中危-1 组），IPSS-R 积分≤3.5 分（极低危组+低危组）划分为较低危MDS，较低危占MDS 总量的1/2 以上[1]，治疗的主要目的在于改善外周血象和提高患者生存质量。因此，目前研发特定基因突变的靶向药物改善外周血象，对临床治疗较低危MDS 极具应用前景。

1 纳入分子学异常有助于提高危险分层的判断精准度

作为一组异质性克隆性造血干细胞疾病，MDS患者超过90%可以发现基因突变[1-3]，根据预后积分系统（IPSS 和IPSS-R 最为常用[4]）通常将新诊病例划分为较低危组和较高危组，两者分别约占2/3 和1/3，危险分层能够提示进展为AML 的可能性，并对预期生存期进行估算。当血细胞减少更为严重，原始细胞比例更高，细胞遗传学分组更差时，预后积分更高，往往提示患者的预后更差。

现有的预后积分系统有其局限性[1]：①对于初治MDS 患者预测性较好，而对于治疗后的患者其预测精准度会明显下降；②治疗相关性MDS 除外；③未纳入分子学异常，而分子学异常可以明显地影响危险分层。近期研究[5]将特定的基因突变（EZH2，SF3B1 和TP53）、年龄和IPSS-R 积分赋予不同的权重，这种将分子学异常纳入IPSS-R 的危险评估方法，提高了预后积分系统的精准度（C-index 从66%上升至68%），进一步拉开了生存曲线的组间差异。当把机器学习技术中的随机生存森林算法用于评估临床、病理学和分子学异常时，C-index 可提高至74%[6]。考虑到胚系突变和体细胞突变之间相互作用的复杂性以及他们与临床数据的交叉，随机生存森林算法将无需考虑患者治疗与否，即可做出预后的风险评估和选择最佳治疗方案，并动态地评估MDS 患者的OS。ASXL1 突变率为11%～29%，提示MDS 向AML 转化的风险更高，生存期缩短；ASXL1 并见SETBP1 突变时可能加速MDS向AML 转化；IDH 在MDS 患者的基因突变发生率为4%～12%，其突变会导致代谢产物2-羟戊二酸的高水平积累，进而阻滞造血细胞的分化和促进MDS 进展为AML；此外，在较低危MDS 患者中出现FLT3、RAS、DNMT3A、RUNX1 突变时提示疾病可能进展为AML的风险更高，OS 更短，可见纳入分子学异常有助于提高危险分层的判断精度，在应用IPSS 或IPSS-R 定义较低危MDS 时应充分考虑分子学异常对预后的重要意义[7]。

2 较低危MDS 贫血的治疗

2.1 适当的维持输血和延迟治疗

大多数较低危MDS 患者都有一定程度的贫血，大致可以分为三类：非输血依赖；轻度输血依赖[每16 周输血量为3～7 单位浓缩红细胞（pRBC）]；重度输血依赖（每16 周输血≥8 单位pRBC）[8]。对于较低危MDS，目前尚无前瞻性研究证明药物的早期治疗能够比持续输血更具有生存优势。因此，对于非输血依赖、生活质量尚佳的MDS 患者，定期观察、维持输血和延迟治疗也是可以考虑的；而轻度输血依赖的MDS 患者可能会权衡药物的治疗费用和输血费用，当治疗费用低于输血费用时，此类患者可能才会开始治疗，譬如每5 周输注1 单位pRBC 的患者可能更倾向于输血，而非每3 周进行一次药物治疗[1]。

2.2 促红细胞生成素和类似物

具有频繁输血需求和生活质量较差的患者可能倾向于更早地治疗，最常见的药物则是促红细胞生成刺激剂（ESA）。大多数药品监督管理机构批准ESA用于慢性贫血，并非仅用于MDS。ESA 的有效率为20%～40%，在血清促红细胞生成素（EPO）基线水平低（＜500 U/L，理想情况下＜100 U/L）且输血需求低或无的患者中ESA 的有效率往往更高[9]。

Darbepoetin-α 与肾脏分泌的EPO 作用相似，2001 年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血患者，2002 年获准用于非骨髓性恶性肿瘤化疗所致贫血患者。一项最近的研究将147 例轻度输血依赖（42%）和非输血依赖（58%）的较低危MDS 患者以2∶1 的比例随机分配至Darbepoetin-α 治疗组（每3 周500 μg，或增加至每2 周500 μg）及安慰剂组[10]。在最初的24 周（研究的双盲阶段）内Darbepoetin-α 治疗组输血发生率为36%，安慰剂组为59%（P=0.008），治疗组患者中仅14.7%的患者获得血液学进步，而安慰剂组为0%（P=0.016），两组患者的生活质量比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。但在研究的48 周（开放标签阶段），Darbepoetin-α 治疗组的血液学进步比率上升至35%。反应持续时间平均为235 d。尽管ESA 使用便捷且易于获得，但ESA 治疗若不能取效，可供选择的治疗手段十分有限。

2.3 铁螯合剂

铁螯合治疗虽然得到了大力推广，但在前瞻性随机试验中从未证明它能够延长OS[1，9]。对于重度输血依赖的较低危MDS 患者，当发现铁沉积引起器官衰竭证据后可以考虑铁螯合治疗，但它的使用仍需保持谨慎态度。

2.4 转化生长因子β（TGF-β）通路阻断剂luspatercept

luspatercept 是一种ActRⅡB/IgG1 Fc 融合蛋白，能够阻滞TGF-β 来抑制Smad2/3 异常信号通路，促进晚期红细胞的成熟。在58 例存在贫血的较低危MDS 患者（其中11 例非输血依赖）的单组研究中，luspatercept 最高剂量为每3 周1.75 mg/kg[11]。在42 例可评价患者中16 例（38%）脱离输血，51 例接受高剂量luspatercept 治疗的患者中32 例（63%）获得血液学进步。SF3B1 突变是一种与环形铁粒幼细胞相关的分子学异常，在SF3B1 突变的患者中，贫血改善的比例可达77%。一项随访试验对较低危的输血依赖MDS-RS进行了随机化研究，以2∶1 的比例接受luspatercept 或安慰剂治疗[12]。其中大多数患者伴SF3B1 突变，使用ESA 治疗失败或因EPO 水平较高不适合使用ESA 治疗。该项研究的主要终点为脱离输血持续8 周或更长时间，治疗组经luspatercept 治疗后脱输率可达38%，而安慰剂组仅为13%（P ＜0.001）；治疗反应的中位持续时间为31 周（21～41 周）；luspatercept 组和安慰剂组的不良事件发生率相当。

3 del（5q）较低危MDS 的治疗

del（5q）突变是MDS 患者中最常见的细胞遗传学异常之一，发生率为16%～28%[13]。药物来那度胺通过抑制普遍缺失区域（CDR）的磷酸酶活性、泛素化和降解del（5q）患者的CK1α 来干扰细胞周期。该药物是基于Ⅱ期临床试验MDS-003 获得FDA 批准的[14]，在这项试验中有148 例输血依赖的较低危MDS 伴del（5q）患者使用来那度胺治疗，每天或每28 天中21 d使用10 mg，2/3 的患者（99 例）经过24 周治疗后能脱离输血。其中有85 例患者具有细胞遗传学资料，73%有细胞遗传学反应（45%完全反应；28%部分反应），中位反应持续时间为2.2 年。最常见的严重治疗相关不良反应包括3 级以上中性粒细胞减少和血小板减少，需要调整剂量。

对MDS-003 试验结局的长期随访发现[15]，脱离输血和/或细胞遗传学缓解[如抑制del（5q）克隆]与OS 改善和向AML 进展风险减少相关；单纯del（5q）患者具有更长的中位OS，可达3.9 年，而合并其他细胞遗传学异常的患者仅2.7 年。MDS-004 随机试验证实了每天10 mg 来那度胺的有效性，脱输率可达61%（安慰剂组为6%），可作为治疗伴del（5q）MDS 患者的首选剂量[16]。随后对这些试验进行了汇总分析，发现首个治疗周期使用较高剂量（如10 mg/d）以及随后持续使用来那度胺的患者，更有可能获得持续的脱输、细胞遗传学缓解和更长的OS[17]。

非del（5q）较低危MDS 患者在应用来那度胺后也得到了一定的缓解，在后期的临床试验中已经进行了相关研究[18]，ESA 治疗无效或EPO 水平高的患者以2∶1 的比例随机分配接受来那度胺（160 例）或安慰剂（79 例），治疗组患者近27%达到了主要终点（脱离输血持续8 周或以上），而安慰剂组患者仅为2.5%（P ＜0.001）。治疗反应的中位持续时间为31 周，在整个队列中生活质量没有明显改善。治疗组患者近62%发生了严重的粒细胞减少症，36%出现了血小板减少，来那度胺对于疾病向AML 转化没有影响。

4 较低危MDS 血小板减少症的治疗

对于较低危MDS 血小板减少症，已有2 种血小板生成素（TPO）受体激动剂进行了超说明书用药（offlabel）的临床试验。罗米司亭的一项Ⅱ期临床多中心研究[19]将250 例MDS 患者以2∶1 的比例随机分配于治疗组和安慰剂组；与安慰剂组比较，治疗组患者更少发生出血（对于血小板≥20×109/L 的患者而言），也更少需要血小板输注（对于血小板＜20×109/L 的患者而言）（罗米司亭和安慰剂相对危险度分别为0.71 和0.35；P ＜0.001），国际工作组（IWG）要求的血小板反应率也更高（优势比为15.6）。考虑到原始细胞过多和可能进展到AML，该试验提前终止，但是组间的疾病进展及转白率在5 年的随访中并无显著差异。

在一项血小板减少症（＜30×109/L）较低危MDS 成人患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中[20]，90 例患者被随机分配（2∶1）以接受艾曲波帕（50～300 mg）或安慰剂。艾曲波帕组中59 例患者中有28 例（47%）获得反应，而安慰剂组31 例患者仅有1 例（3%）获得反应（优势比为27.1；95%CI：3.5～211.9；P ＜0.001）。尽管两组在疾病进展上并无差异（12%vs.16%，χ2=0.06，P=0.81），但艾曲波帕或罗米司亭的使用应当避免应用于原始细胞过多的患者。

5 较低危MDS 多系发育异常的治疗

去甲基化药物（HMA）阿扎胞苷和地西他滨在较高危MDS 患者中发挥了肯定的疗效，在较低危MDS患者中他们的有效性已经在3 项Ⅱ期临床试验中进行了探索。在第1 个试验中，65 例患者接受地西他滨的治疗，按照20 mg/m2的剂量连用3 d，每28 天为一个周期；23%获得IWG 反应[21]。在第2 个试验中，对25 例患者使用地西他滨，剂量为每天0.1～0.2 mg/kg，每周1～3 d，这样治疗的目的在于充分利用它的去甲基化作用而非细胞毒作用；44%的患者获得了IWG反应，红系反应持续时间约2 年而血小板反应持续时间约3 年[22]。最近由美国MDS 临床研究联合会进行的一项Ⅱ期研究对113 例较低危MDS 患者进行了随机化研究，随机分配使用地西他滨20 mg/m2或阿扎胞苷75 mg/m2，连用3 d，每28 天为一个周期。他们各自的总反应率为70% vs.49%（P=0.03），细胞遗传学反应率为61%vs.25%（P=0.02），OS 为20 个月vs.13 个月（P=0.10）[23]。

越来越多的证据表明免疫紊乱介导的造血干细胞损伤和造血微环境的改变是MDS 某些亚类尤其是低增生MDS、低危MDS 的重要病理机制，部分MDS患者免疫抑制治疗有效，也提示免疫紊乱有可能是MDS 患者骨髓衰竭的原因[9]。2 项多中心试验评价了抗胸腺细胞球蛋白（ATG）在较低危MDS 患者的疗效。其中一项研究中88 例患者（大部分为较低危MDS）随机进行ATG+环孢素与最佳支持治疗的比较性研究。应用ATG 6 个月后的完全+部分缓解率为29%，中位持续时间为16.4 个月，而最佳支持治疗组仅为9%（P=0.02）；低增生MDS 患者的反应率更高，但是生存期无明显差异[24]。另一项研究中，27 例患者应用ATG，其中绝大部分患者为较低危MDS，IWG 反应率达33%，反应持续的中位时间为245 d[25]。

6 较低危MDS 与新药的临床试验

较低危MDS 患者如果没有其他有效治疗方案，可以考虑进行新药的临床试验；目前尚无循证医学证据支持较低危MDS 患者行造血干细胞移植（HSCT）治疗[9]。正在进行临床试验的药物包括以下几种：

6.1 Roxadustat（FG-4592）

FG-4592 是一种口服的缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂，通过抑制HIF 脯氨酰羟化酶，减少HIF 分解和增强HIF 活性，从而增加内源性EPO 的生成，促进红细胞生成的基因转录，增加铁转运/吸收，降低铁调素水平。Roxadustat 首先在慢性肾病患者的贫血治疗中得到了评估，用于治疗透析非依赖和依赖性慢性肾病患者[26-29]，研究都达到了主要终点：平均血红蛋白变化为+1.9 g/dL，比安慰剂组高（-0.4 g/dL）（NCT02174627 和NCT02174731）。目前正在进行Ⅲ期试验，研究它治疗较低危MDS 贫血的安全性和有效性（NCT03263091）[30]。

6.2 H3B-8800

随着二代测序技术面世，临床医师能够在MDS患者中检测到MDS 的多种重现性基因突变，比如涉及RNA 剪接因子的突变。H3B-8800 是一种口服药物，能够修饰SF3b 复合物，H3B-8800 通过诱导剪接体突变的细胞正常表达表达剪接体蛋白来加强它的抗肿瘤活性[31]。H3B-8800 正在进行Ⅰ期临床试验，以明确它在MDS/AML/CMML 中的治疗效应、最大耐受剂量以及安全性（NCT02841540）。

6.3 APR-246

伴TP53 突变的MDS 和AML 患者预后差，对现有治疗反应率低且生存期短，HSCT 对其预后并无明显改善作用[1]。APR-246 是一种新型的静脉制剂，可释放p53 激活剂亚甲基奎宁酮，并与突变蛋白结合，恢复TP53 的正常功能[32]。在对TP53 突变且不良核型的MDS/AML 患者进行APR-246 和阿扎胞苷联合治疗的Ⅰb/Ⅱ期多中心研究发现，可供评估20 例患者的IWG 标准总缓解率为95%（14 例患者完全缓解，占70%），中位起效时间为70 d[33]。虽然APR-246 招募的患者中均纳入了高危MDS，但有望用于伴TP53 突变的较低危MDS 患者。

7 总结与展望

分子学异常和年龄、疲劳等患者相关参数[34]的纳入将不断完善MDS 现有的预后积分系统，提高其危险分层的判断精度。TGF-β 通路阻断剂Roxadustat 和来那度胺改善贫血，罗米司亭和艾曲波帕治疗血小板减少，HMA 和ATG 治疗全血细胞减少，临床试验中针对特定基因的信号通路研发的新药有望使较低危MDS 患者在未来的治疗中获益，极具应用前景。