视神经脊髓炎

杨艳

(中国医科大学附属第四医院神经内科，沈阳 110032)

视神经脊髓炎(NMO)是免疫介导的视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。该病由Devic于1894年首次描述，其临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明，在其前或其后数日或数周伴发横贯性或上升性脊髓炎，后来本病被称为Devic病或Devic综合征。视神经脊髓炎在中国、日本等亚洲人群中的中枢神经系统脱髓鞘病中较多见，在西方国家比例较少见。

1 病因及发病机制

NMO病因及发病机制尚不清楚。AQP4是中枢神经系统主要的水通道蛋白，位于星形胶质细胞的足突上，AQP4是NMO-IgG的主要目标，这解释了NMO的病灶主要位于视神经及脊髓。AQP4抗体通过血脑屏障中可通过的部分进入中枢神经系统，立即遇到星形胶质细胞并导致细胞依赖的细胞毒性反应，星形胶质细胞足突被NMO-IgG和补体降解，继而活化的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞一起产生细胞因子、氧自由基等造成血管和实质损伤，最终导致包括轴索和少突胶质细胞在内的白质和灰质的损伤。家族性NMO病例少见，在所有确诊NMO中少于3%。

2 病理生理

NMO病变主要累及视神经、视交叉和脊髓(胸段与颈段)。其病理改变与NMO患者的生存期有关。

2.1 脊髓病理

2.1.1 大体病理 一般多个脊髓节段受累，通常可从胸髓波及至颈髓或腰髓。早期致死性病例可见脊髓发生肿胀和软化；生存期较长的患者，脊髓可发生皱缩。

2.1.2 显微镜下病理 脊髓肿胀软化部位镜下可见病变累及脊髓灰质和白质，坏死组织呈灶状或融合成片状，可见小的囊腔形成，轴索和神经细胞丢失，中性粒细胞浸润，毛细血管增生，可见血管周围淋巴细胞袖套样浸润；其他部位的脊髓可见散在或融合成片的脱髓鞘改变。脊髓皱缩部位可见空腔形成，间质明显增生，上行及下行神经纤维束Wallerian变性。

2.2 视神经病理视神经炎症包括淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞浸润，及血管炎症。长时间后可见坏死及空洞形成，血管内皮细胞增殖，神经胶质细胞增生或损失，视神经及视交叉脱髓鞘。逆行性轴索损伤导致视网膜神经纤维层丢失。

部分NMO患者中枢神经系统的其他部位，如脑干、脑室周围、半卵圆中心白质等可出现类似经典多发性硬化(MS)样的脱髓鞘病灶。

3 临床表现

任何年龄均可发病，平均年龄39岁，女性发病率高于男性。

单侧或双侧视神经炎(ON)以及急性脊髓炎是本病主要表现，其初期可为单纯的视神经炎或脊髓炎，亦可两者同时出现，但多数先后出现，间隔时间不定。

视神经炎可单眼、双眼间隔或同时发病。多起病急，进展快，视力下降可至失明，伴眶内疼痛，眼球运动或按压时明显。眼底可见视神经乳头水肿，晚期可见视神经萎缩，多遗留显著视力障碍。

脊髓炎可为横贯性或播散性，症状常在几天内加重或达到高峰，表现为双下肢瘫换、双侧感觉障碍和尿潴留，且程度较重。累及脑干时可出现眩晕、眼震、复视、顽固性呃逆和呕吐、饮水呛咳和吞咽困难。根性神经痛、痛性肌痉挛和Lhermitte sign也较为常见。

部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能亢进、桥本甲状腺炎、结节性多动脉炎等，血清亦可检出抗核抗体、抗SSA/SSB 抗体、抗心磷脂抗体等。

经典Devic病为单时相病程，在西方多见。80%～90%的NMO患者呈现反复发作病程，称为复发型 NMO，常见于亚洲人群。此外，有一些发病机制与NMO类似的非特异性炎性脱髓鞘病，其NMO-IgG阳性率亦较高。Wingerchuk将其归纳并提出了视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSDs)的概念，包括：NMO；亚洲类型的视神经脊髓型多发性硬化；视神经炎或长节段横贯性脊髓炎合并自身免疫性疾病；视神经炎或脊髓炎合并NMO特征的颅内病灶(下丘脑、胼胝体、脑室周边及脑干)。

4 辅助检查

4.1 脑脊液(CSF)检查细胞数增多显著，约1/3的单相病程及复发型患者MNC＞106/L；复发型患者CSF蛋白增高明显，脑脊液蛋白电泳可检出寡克隆区带，但检出率较MS低。

4.2 血清NMO-lgG(AQP4抗体)NMO血清AQP4抗体多为阳性，MS多为阴性，为鉴别NMO与MS的依据之一。血清NMO-IgG是NMO相对特异性自身抗体标志物，其强阳性提示疾病复发可能性较大。细胞转染间接免疫荧光法检测NMOIgG的灵敏度和特异性较高。

4.3 MRI检查NMO患者脊髓MRI的特征性表现为脊髓长节段炎性脱髓鞘病灶，连续长度一般≥3个椎体节段，轴位像上病灶多位干脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要见于颈段、胸段，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。颈段病灶可向上延伸至延髓下部，恢复期病变处脊髓可萎缩。视神经MRI提示受累视神经肿胀增粗，T2加权像呈“轨道样”高信号。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。超过半数患者最初脑 MRI检查正常，随病程进展，复查MRI可发现脑内脱髓鞘病灶，多位于皮质下区、下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等部位，这些病灶不符合MS的影像诊断标准。

4.4 视觉诱发电位(VEP)多数患者有 VEP 异常，主要表现为P100潜时延长、波幅降低或P100引不出。部分患者可发现亚临床病灶。

4.5 血清自身抗体约40%～60%的NMO患者可伴有其他自身免疫疾病抗体阳性。如抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、抗心磷脂抗体，甲状腺相关抗体，乙酰胆碱受体抗体等。

5 诊断

根据同时或相继发生的视神经炎、急性横贯性或播散性脊髓炎的临床表现，结合脑和脊髓MRI以及NMO-IgG血清学检测结果可作出临床诊断。目前国内外普遍采用2006年Wingerchuk修订的NMO诊断标准。①必要条件；视神经炎、急性脊髓炎。②支持条件：脊髓MRI异常病灶≥3个椎体节段；头颅MRI不符合MS诊断标准；血清NMOIgG阳性。具备全部必要条件和支持条件中的2条，即可诊断NMO。

6 治疗

视神经脊髓炎的治疗包括急性发作期治疗、缓解期治疗和对症治疗。

6.1 急性发作期治疗首选大剂量甲泼尼龙冲击疗法，能加速NMO病情缓解。从1 g/d开始，静脉滴注3～4 h，共3 d，剂量阶梯梯依次减半。甲泼尼龙停用后改为口服泼尼松1 mg/(kg·d)，逐渐减量。对激素依赖性患者，激素减量过程要慢，每周减5 mg，至维待量15～20 mg/d，小剂量激素维持时间应较MS长一些。对甲泼尼龙冲击疗法反应差的患者，应用血浆置换疗法可能有一定效果。一般建议置换3～5次，用血浆2～3 L/次，多数置换1～2次后见效。无血浆置换条件者，使用静脉滴注免疫球蛋日(IVIG)可能有效，用量为0.4 g/(kg·d)，静脉滴注，一般连续用5 d为1个疗程。对合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激索联合其他免疫抑制剂如环磷酰胺治疗。

6.2 缓解期治疗主要通过抑制免疫达到降低复发率，延缓残疾累积的目的，需长期治疗。一线药物方案包括硫唑嘌呤联用泼尼松或者利妥昔单抗。二线药物可选用环磷酰胺、吗替麦考酚酯(MMF)等。定期使用IVIG或间断血浆交换也可用于NMO治疗。

硫唑嘌呤：按2～3 mg/(kg·d)单用或联合口服小剂量泼尼松。通常在硫唑嘌呤起效后(2～3个月)将泼尼松渐减量。用药期间需严密监测血常规及肝、肾功能。

利妥普单抗：一种针对B细胞表面CD20的单克降抗体。用法：1 000 mg/次静脉滴注，共用2次(间隔2周)为1个疗程，或按体表面积375 mg/m2静脉滴注，每周1次，连用4周为1个疗程，间隔6～9个月可进行第2个疗程的治疗。每次静脉滴注前1 h使用止痛药(如对乙酰氨基酚)和抗过敏药(如苯海拉明)，可减少输注相关不良反应的发生并降低其程度。

吗替麦考酚酯：又称霉酚酸酯，其活性产物是霉酚酸，后者是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制鸟嘌吟核苷酸的经典合成途径，对淋巴细胞具有高度选择作用。通常1～3 g/d，分2次口服，单用或联合口服小剂量泼尼松，其不良反应主要为胃肠道症状、骨髓抑制和机会性感染。

环磷酰胺：对降低年复发率可能有效，按7～25 mg/kg 静脉滴注，每月1次，共用6个月。可同时静脉滴注美司钠，以预防出血性膀胱炎。用药期间需监测血常规，肝肾功能。

米托蒽醌：每月12 mg/m2，共6个月，之后每3个月12 mg/m2，共9个月。

7 对症及康复治疗

通过支持治疗，可以使患者的功能障碍得到改善并提高其生活质量。目前，尚无专门针对NMO的对症支持治疗相关研究发表，大多数治疗经验均来自对MS的治疗。

核桃是大荔县主要经济树种之一，具有较高的经济价值和生态效益，核桃除了核桃仁有食用价值外，其干、根、枝、叶、青皮都有一定的利用价值。核桃种植具有易管理，投资小，见效快，销路好，效益高等特点，是群众致富奔小康的一条好门路。

痛性痉挛：可应用卡马西平、加巴喷汀、巴氯芬等药物。对比较剧烈的三叉神经痛、神经痛，还可应用普瑞巴林。

慢性疼痛、感觉异常等：可用阿米替林、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能和特异性5羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA)、普瑞巴林等药物。

抑郁、焦虑：可应用选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、SNRI、NaSSA类药物以及心理辅导治疗。

乏力、疲劳：可用莫达非尼、金刚烷胺。

震颤：可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。

膀胱直肠功能障碍：尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪等；尿潴留应间歇导尿，便秘可用缓泻药，重者可灌肠。

认知障碍：可应用胆碱酯酶抑制剂等。

行走困难：可用中枢性钾通道拮抗剂。

下肢痉挛性肌张力增高：可用巴氯芬口服，重者可椎管内给药，也可用肉毒毒素A。

肢体功能训练：在应用大剂量糖皮质醇激素时，不应过多活动，以免加重骨质疏松及股骨头负重。当减量到小剂量口服时，可鼓励活动，进行相应的康复训练。

8 预后

视神经脊髓炎尚无法完全治愈，但通过及时规律的治疗，可以减轻症状，有效控利疾病，防止神经功能险碍进一步加重，并减少疾病复发。该病为高复发、高致残性疾病，如未能有效、规律进行治疗，约60%患者可在1年以内复发，90%患者在3年内复发，如果疾病反复多次发作，可能导致严重的视力避碍、肢体功能障碍或大小便障碍等后遗症。