基于情志伏邪理论探究乳腺癌病因病机的研究进展※

马胜男 王志鹏 曹 芳

(山东中医药大学2018级硕士研究生，山东 济南 250014)

美国癌症协会(ACS)统计结果显示，2019年乳腺癌的新发病例在美国女性十大主要癌症类型中居首位[1]。中国国家癌症中心《2018年全国最新癌症报告(上)》[2]指出，当前中国女性发病率最高的肿瘤为乳腺癌，其发病率逐年上升，并呈年轻化趋势。中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会在《中国肿瘤心理治疗指南(2016)》[3]中指出，乳腺癌患者的焦虑、抑郁在心理问题中占主导地位。近年来，随着生物—心理—社会医学模式的发展及普及，临床医生逐渐意识到焦虑、抑郁等情绪因素对乳腺癌发生、发展、治疗及预后均存在一定影响。

情志伏邪理论是中医学特色理论，颇受历代医家重视，在各种疾病诊治过程中发挥着重要作用。临床中大多数乳腺癌患者具有不同程度的情绪问题，对癌症的恐惧，巨大的经济负担，治疗后身体的变化，给患者带来很大的心理负担。兹基于情志伏邪理论探究乳腺癌病因病机的研究进展综述如下。

1 伏邪与情志伏邪致病理论

1.1 伏邪理论渊源 伏邪为“潜藏在体内而不立即发作的病邪”，属于中医病因学内容。其最早起源于《内经》，于汉晋时期初步形成，唐宋时期进一步丰富发展，明清时期其理论逐渐成熟、完善。《伏邪新书》首次提出“伏邪”概念，“感六淫而即发病者，轻者谓之伤，重者谓之中。感六淫而不即病，过后方发者，总谓之曰伏邪。已发者而治不得法，病情隐伏，亦谓之曰伏邪。有初感治不得法，正气内伤，邪气内陷，暂时假愈，后仍作者，亦谓之曰伏邪。有已治愈，而未能除尽病根，遗邪内伏，后又复发，亦谓之曰伏邪”。清代王燕昌在《王氏医存》言“伏匿诸病，六淫、诸郁、饮食、瘀血、结痰、积气、蓄水、诸虫皆有之”。可见伏邪已由外感伏邪发展为外感内伤皆可伏而发之的理念。在现代，梁宏[4]认为伏邪是一种潜在的致病因素，包括七情所伤、饮食失宜、痰浊、瘀血、内毒等，影响疾病的发生发展及转归，同时也是促使疾病反复发作、迁延不愈的本源。张鑫等[5]认为，伏邪具有隐匿性、动态时空、自我积累等特性。人体感受邪气，若未能及时祛邪外出，或邪气隐藏于正虚之所不易祛除，则邪气积累，潜藏于人体，待时而发，待机而作。

1.2 情志伏邪致病理论

1.2.1 情志伏邪内涵 中医学认为，情志是一种特定的情绪体验、情绪表情，以及相应的生理和行为变化，内外环境变化是其产生的条件，主要包括怒、喜、忧、思、悲、恐、惊，一般情况下情志不会产生疾病，只有长期处于不良情绪刺激或突然强烈的情绪刺激超出机体生理和心理的承受能力，才会产生疾病[6]。情志伏邪属内伤伏邪范畴，是指机体长久处于不良情绪刺激中，如持续的郁闷不舒、焦虑烦躁、思虑过度等，且机体不能依靠自身调节，使其产生的邪气长久伏于人体，进而影响机体气机、阴阳、气血等，导致疾病发生。

1.2.2 情志致病特点 情志致病一方面具有复杂性，是自然、社会、心理、生理等多重因素共同作用的结果[7]；另一方面又具有个体性，个体对外界精神刺激的承受能力和自我调节的能力是决定情志是否发病的重要原因[8]。魏盛等[9]认为，情志是否致病，一是取决于先天禀赋是否正常，是否遗传自父母先天胎毒；二是自身正气是否充盛。中医学认为，五脏的精气是情志产生的物质基础。情志在内，与五脏相应，“肝在志为怒，心在志为喜，脾在志为思，肺在志为忧，肾在志为恐”[10]，不同的情志变化可直接伤及其对应的脏腑，打破机体的阴阳平衡，导致脏腑气机紊乱，进而引起精气血津液代谢失常，久之则会产生血瘀、痰饮、湿郁、食郁等，而痰饮与瘀血互结，又可致癥瘕积聚。

1.2.3 情志伏邪与肿瘤的相关性 杨霖等[11]认为，恶性肿瘤的发生发展即为伏邪致病的过程，伏邪易侵袭人体虚弱之处，因久伏于人体，既暗耗气血阴阳津液，又能瘀而化热，产生痰、饮、瘀血等病理产物，加重机体气血津液代谢异常，如此反复可致机体正气衰竭，导致肿瘤。《灵枢·百病始生》曰“内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六俞不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”。可见情志伏邪与肿瘤关系密切。

2 情志伏邪与乳腺癌古今论述

2.1 古代中医文献论述 中医古代文献中也有关于情志对乳腺癌发病及预后影响的相关记录。“乳岩”之名最早见于陈自明《妇人大全良方》，载“若初起，内结小核，或如鳖，棋子，不赤不痛。积之岁月渐大……此属肝脾郁怒，气血亏损，名曰乳岩”。《外科正宗》曰“忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得志者，致经络痞涩，聚结成核”。《冯氏锦囊秘录》有载“妇人有忧怒抑郁，朝夕累积，脾气消阻，肝气横逆，气血亏损，筋失荣养，郁滞与痰结成隐核……积之渐大，数年而发，内溃深烂，名曰乳岩”。王维德在《外科全生集》中也曾对乳岩作如下描述“初起乳中生一小块，不痛不痒，症与瘰疬恶核相若，是阴寒结痰，此因哀哭忧愁，患难惊恐所致”。《问斋医案》载“乳房结核，数载方溃，为乳岩,以其形似岩穴故也。未有不因忧思气结，肝郁脾伤所致……是证，遍考前贤诸论，皆言不治。盖由情志乖离，人心不能如寒灰槁木故也。若能心先身死，则人活病除，虽有此说，未见其人也”。基于上述文献，一方面可见历代医家早已意识到情志异常与乳腺癌发生发展息息相关，及时调畅情志可改善乳腺癌预后；另一方面可见异常情志具有多样性，忧、怒、恐、悲皆可致岩，且对机体的影响具有积累性特征，乳腺癌又因初起时无明显症状，与伏邪致病特点不谋而合。

2.2 现代医学研究论述 据报道，情绪控制状态与女性乳腺癌的发生密不可分，愤怒、焦虑及抑郁等不良情绪可能增加乳腺癌的发病率[12]。Winnie KW So等[13]对218例乳腺癌患者的精神状态进行调查研究，发现乳腺癌患者存在不同程度情绪问题，焦虑、抑郁、焦虑合并抑郁的发病率分别为21.4%、34.4%和15.6%。李晓曼等[14]研究发现，抑郁、焦虑等负性情绪会影响机体的内分泌、神经、免疫系统的正常功能，造成机体自主神经系统紊乱，内分泌失调，免疫功能下降，造成恶性肿瘤的发生、发展和转移，这也从侧面说明负性情绪确实与乳腺癌发生有关。张露莹等[15]研究指出，消极情绪与乳腺癌发生发展关系密切，互为因果。

3 从情志伏邪角度论述不同情绪状态致乳腺癌病因病机

3.1 思虑过度 思虑过度是指患者平素善疑，甚则神魂不宁的一种精神状态。《脾胃论》载“凡怒忿、悲思、恐惧，皆损元气”。《外科正宗》言“七情六欲者，盗人元气之贼也”。因脾在志为思，若过度思虑，则易致脾损伤，脾为后天之本，气血化生之源，主运化，主统血。脾气受损，运化失常，既影响机体内气血津液输布，又影响体内水谷精微生成，使后天乏源。《幼科类萃》曰“脾胃内弱,每生虚气”。故思虑过度可加重人体正虚状态，从而产生“虚气”。高维等[16]指出，虚气起病隐匿，机体难以发现和清除，故虚气易滞留潜伏机体。虚气因其性黏滞,容易阻滞机体气血津液运行，形成痰湿、血瘀等“病理产物”，虚气又可与痰湿、血瘀等病理产物相互胶结，进一步阻滞气机，使脏腑失去濡养，亏虚加重，从而致“虚气”加重，形成“虚气”与“瘀滞”的恶性循环。痰浊、血瘀日久无法宣化，可蕴而化火生毒成癌肿，聚于乳房则为乳岩。《灵枢·口问》云“故邪之所在，皆为不足”。《外证医案汇编》载“正气虚则成岩”。可见乳腺癌发生、发展是一个因虚致实(癌)、因实(癌)更虚、虚实夹杂的过程，其实质为本虚标实[17]。

3.2 烦躁焦虑 烦躁焦虑是一种复杂的情绪状态，可包含紧张、恐惧、胆怯、烦躁等，具体是指长期遇事烦躁易怒，过于担心、紧张、惴惴不安，过度警惕，难以入睡，易激怒，还会坐立难安，如不停摩擦双手、不停走动、不能静坐、手指颤抖、抖腿或自感战栗等。七情所伤，必气机乖戾，而气有余便是火，《素问·至真要大论》载“诸躁狂越，皆属于火”，可见烦躁焦虑状态易滋生火邪作用于人体。情志致病责之于过极，达则可发病，不达则邪气潜伏，伺机作祟。烦躁焦虑状态产生的火邪，因邪尚弱，正虽虚，尚可控制；另一方面，基于同气相求的原理，机体“认贼作父”，心为阳中之阳，火又为阳邪，《素问·阴阳应象大论》云“其在天为热，在地为火，在体为脉，在脏为心”，故可伏于心中，不发病。毕文霞等[18]指出，伏火与心相通，易扰心神，加重情志失调。伏于人体的火邪属于阳邪，易生风动血，火邪入血，煎灼血中津液，导致血液黏稠运行不畅，而致瘀血形成。《素问·阴阳应象大论》指出“壮火食气”，火邪若长久伏于人体，可暗耗人体阴血津液，致气血亏虚，气虚无力推动津液血液的正常运行，津液亏虚也无力充养血脉，导致痰浊、瘀血等病理产物形成。日久痰浊、血瘀无以宣化，与伏于机体的火邪相互胶结，蕴而化毒，聚于乳房成癌肿。

3.3 郁闷抑郁 郁闷不舒是指患者心情低落、沉重，郁郁寡欢，可从闷闷不乐到悲痛欲绝，不自觉流泪，甚至悲观厌世的一种情绪状态。情志活动属于中医学中“神”的范畴，彭计红等[19]认为，神的产生、存亡与阴阳关系密切，神在本质上是阴阳活动的表现，基于此，可将情志活动分为阴阳。其中阴主宁静、忧郁、悲伤、抑郁，《素问·宣明五气》指出“阳入之阴则静,阴出之阳则怒”，阳气亏虚或阴盛常见精神萎靡，思维迟钝，易致抑郁，“阴盛则寒”，故抑郁状态下易生寒邪。《灵枢·百病始生》言“积之始生，得寒乃生”，《诸病源候论》认为“积聚者，由寒气在内所生也”。可见，寒邪在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，刘瑞等[20]也指出内生寒邪是肿瘤发生的重要病理基础。《疮疡经验全书》曰“阴极阳衰，血无阳安能散，致血渗入心经而生乳岩”，《外科全生集》指出“乳癌是由于阴寒结痰”，可见阳气不足、阴寒过盛是乳腺癌的基本病机之一。乳腺癌特有的肿块坚硬如石，局部平塌下陷，皮肤晦黯，伴有疼痛、面色无华、舌质青紫等症，与阴寒凝滞病机契合[21]。寒属阴邪，阴在中医学中具有收敛、潜藏的特性，寒邪若长久潜伏机体，因寒性凝滞，使机体气血津液凝滞，局部气机逆乱，阻塞经络，终致瘀血内停，痰浊内生，日久生毒，搏结于乳中而成块；寒为阴邪，易伤阳气，可加重机体阴阳失调，造成阳愈虚、阴愈盛的恶性循环，可促进肿瘤的发生发展；寒邪凝聚气血，使局部阳气郁闭于内，日久郁而化火，前期郁火可与痰浊、瘀血等病理产物进一步相互搏结，蕴而化毒，成癌肿聚于乳房，后期则引动内风，风挟毒流窜造成肿瘤转移。

4 基于神经内分泌免疫调节(NIM)网络的情志伏邪与乳腺癌的现代医学机制研究

不良情绪刺激人体，现代医学称之为应激状态，分为急性应激和慢性应激，急性应激为不超过24 h的应激，慢性应激则指超过24 h的持续或反复应激。慢性应激可通过改变神经、内分泌和免疫系统的功能，从而引起一系列生理改变，导致多种疾病的发生[22]，也是情志伏邪致瘤的现代医学发病机制。

NIM网络的宏观假说，最早于1977年由Besedovsky提出，经大量的实验研究验证，NIM网络学说日益完善[23]。神经内分泌系统分泌的神经递质及内分泌激素，通过丰富的神经突触对免疫系统起作用，而免疫系统通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质作用于神经内分泌系统。经证实，神经内分泌免疫系统的细胞表面存在着相关受体接受对方传来的各种信息，从而调节机体内环境，共同维持机体的稳定状态[24]。

不良情志刺激可导致自主神经功能紊乱，可能促进肿瘤形成、免疫逃逸，使交感神经系统被激活，进而释放神经递质—儿茶酚胺物质(包括肾上腺素和去甲肾上腺素)，而β肾上腺能受体能介导儿茶酚胺的许多生理效应。Soon Young Park等[25]研究发现，儿茶酚胺诱导的血管内皮生长因子表达增加和血管生成与肾上腺素能受体和缺氧诱导因子1α有关。经普萘洛尔预处理过的肿瘤细胞可抑制去甲肾上腺素诱导的血管内皮生长因子及缺氧诱导因子1α蛋白的表达。LE CP等[26]发现，不良情绪刺激可导致交感神经系统活化，从而导致乳腺癌细胞中血管内皮生长因子C过度表达，肿瘤内部和周围淋巴管形成，为肿瘤逃逸提供途径。

不良情绪刺激可通过多种方式影响机体免疫系统。一方面可激活下丘脑—垂体—肾上腺轴，使其分泌的糖皮质激素增加，进而抑制免疫功能，糖皮质激素可降低自然杀伤(NK)细胞活性、淋巴细胞有丝分裂，以及减少免疫球蛋白A和抑制淋巴细胞反应性等，导致肿瘤微环境免疫紊乱，增加促存活和促转移分子表达，从而促进肿瘤细胞的生存和转移。另一方面可激活交感神经肾上腺髓质轴，释放儿茶酚胺类神经递质，进而抑制个体的免疫功能，导致肿瘤的发生和转移[27]。S Ben-Eliyahu等[28]研究发现处于应激刺激中的注射MDB106乳腺肿瘤的Fishce344大鼠,在NK细胞活性降低的同时,肿瘤在肺部转移率也加快。

张式兴[29]在慢性应激反应对C3H/HeJ小鼠乳腺癌发病机制中的作用研究发现，长期不良情绪刺激下可激活下丘脑—垂体—肾上腺系统，增加血浆皮质酮，抑制脾脏产生的白细胞介素(IL-2)与NK细胞的活性，而这些变化伴随乳腺肿瘤的增长加速，提示其可能参与应激诱导的促进乳腺癌生长的作用。Zhao Yawei等[30]发现，长期不良的情绪刺激可促进糖皮质激素增加，进而促进肿瘤微环境中NK细胞程序性死亡受体-1(PD-1)的表达，PD-1是一种重要的免疫抑制分子，能显著削弱NK细胞活性，促进肿瘤发生。有研究表明，机体长期处于应激状态时，产生的辅助性T淋巴细胞及抗体数量会下降，血浆IL-6水平升高，使机体免疫功能下降，从而导致肿瘤发生[24]。

可见若人体长期处于不良的情绪刺激中，会造成NIM系统的紊乱，机体内环境被打破，免疫功能降低，从而导致肿瘤等疾病的发生发展。

5 小结与展望

综上所述，情志与乳腺癌的关系密切，二者互为因果。现代医学研究指出，情绪可影响机体的免疫系统，良好的情绪可增强机体免疫力，对肿瘤治疗意义重大。情志伏邪对机体的影响，初起弱小、隐匿，不易察觉。中医对疾病的防治原则为“未病先防，既病防变”，基于情志伏邪的特性，提示我们应对乳腺癌患者甚至所有癌症患者，入院期间进行情绪测定，以便及时进行情绪疏导，加强情志干预，调畅情志，祛邪外出，培固正气，提高患者的生活质量。