吖啶类衍生物的合成研究进展

陈秀花

（民办四川天一学院，四川绵竹 618200）

吖啶的分子式为C13H9N，分子量为179.22，颜色为淡黄色、形状为结晶针状，水溶性比较差，只能在热水中有微小的溶解度，但易溶于苯、乙醇、乙醚和二硫化碳。吖啶类化合物的化学结构组成中有苯环和吡啶结构，分别有两个苯环和一个吡啶结构，重要的是，还有由氮分子构成的环，也就是含氮杂环，因为其结构的特殊性造成吖啶类物质具有耐高温的性质，因此可以用于工业煤焦油的加工工艺流程中。吖啶在高温煤焦油中含量约为0.6%，其熔点为110℃，沸点为345～346℃。

吖啶在医学中的应用主要是因为其合成染料可以有颜色，对于荧光标记、探针等方面实验的应用是非常有效的。吖啶类化合物之所以能形成颜色标记是因为吖啶与亚硫酸氢钠能形成溶于水的化合物，其稀溶液发蓝色荧光，化学原理是吖啶化合物在酸碱条件为4.5～5.5的时候，颜色变化可以由绿色变为蓝色，以此来作为荧光指示剂。对于吖啶物质及其化合物的提取工艺是比较复杂的，提取原材料为二蒽油，经初馏除去沥青，再通过高速离心机离心，上下分层后分离沉淀物质，即结晶物，然后取滤液与亚硫酸氢钠饱和水溶液反应，冷却后过滤，用沸水溶解结晶，分离后除去油层，然后以30%氢氧化钠中和、过滤，即得到吖啶产品。因为提取工艺的复杂，使得吖啶类化合物的熔点也居高，而且化学性质稳定，用于医学中作染料（阴丹士林类）和高级颜料（喹吖啶酮类）也是非常稳定的。

除此之外，吖啶化合物在医学制药方面可以用于配制液体消毒剂的药品，主要是吖啶黄（2-氯-10-甲基吖啶）和雷佛奴耳（3-乙基-5，8-二氨基吖啶乳酸脂），吖啶黄还可制成软膏，用于医治创伤，吖啶稀溶液可用作杀菌剂。吖啶酮乙酸的水溶性钠盐在俄罗斯等国已经得到认可，并在生命科学以及临床已经广泛使用。经研究表明，其作用机制主要是通过影响人体内的雄性激素而发挥治疗效果。在临床的应用过程中，研究人员发现，其能够有效地抑制女性生殖系统的恶性肿瘤，比如子宫癌、卵巢癌等，同时它也可以治疗男性的脱发以及前列腺癌等并发症状。

因为吖啶类化合物的结构中包含有含氮杂环，加上吖啶环的角张力比较大，容易和亲核试剂发生反应，而且反应结果是苯环结构变为开环结构，因为这样的反应特性使得吖啶类化合物有很多不同于其他化合物的特性。目前，吖啶类化合物作为一种新型材料，已经应用到多个工业生产以及新兴制造领域。比如显示屏的OLED材料、荧光探测器等。正是由于其在新兴产业中广泛应用且具有很好的稳定性，因此众多的研究机构对其表现出浓厚的兴趣，并希望能开发出其更大的应用价值。

在许多物质系统中，吖啶类化合物引人注目，丙烯酸是具有优秀荧光性能和大π共轭结构的刚性平面结构的大环共轭系统。丙烯酸广泛用于电致发光材料、化学传感器、生物探针等，其发光机理和合成方法越来越引人注目。对丙烯酸化合物的发光机制的研究是其应用值进一步发展的基础。

另外，由于它们的特殊电子和光学物理性质，包括大共轭系统的丙烯酸衍生物是新的有机半导体材料。另外，这也是通过在丙烯酸衍生物中形成氮原子的刚性结构来制备新催化剂。但是，丙烯酸衍生物的高效合成是进一步研究的障碍。通过系统性地研究丙烯酸衍生物的合成是非常重要的，通过催化活性化的苯基的环化是合成丙烯酸衍生物的重要方法之一。该方法的主要优点是原子利用率高，副产物主要是水，不会对环境造成污染。目前已知有关丙烯酸衍生物的合成方法中，分子内环化是工业生产中最为重要的使用方法。

2010年，Tsvelikhovsky等报告了丙烯酸衍生物的新合成方法。在钯的催化作用下，将2-溴苯胺和2-氯胺通过一步闭环反应合成丙烯酸中间体。该方法存在的优势是整个化学反应的速度较快，反应时间大大缩短，同时兼备了反应条件稳定，性能高的特点。然而仍然存在一定的问题，催化剂对反应底物有严格且明确的要求等。2012年，Dubrovskiy等通过1-二甲基亚甲基甲醛和亚甲基烷基之间的反应，合成了以CSF为催化剂的异丙烷中间体，并通过盐酸和三甲基丙烯酸的作用合成了N-甲基丙烯酸（Scheme2）。这个方法有很好的普遍性。即使基板包括电子产离基或电子供给基，也可以高产量低成本反应，这种方法合成了许多天然药物。

2013年Li等，报告了一种合成正甲基丙烯酮（Scheme3）的方法，将新的原子酮衍生物的合成方法，这个反应路径主要包括两个过程。也就是说，甲醛和SC（OTF）3的配位引起芳香族碳氢化合物的求电子置换反应，生成活性中间体N-甲基丙烯酸-9-酒精，其活性急速氧化。反应机构如下。Sc（OTF）3与1A的羰基进行调整，形成羰基中间体A。A是由阿里求电子置换反应制备的，形成复合物B的OTF-或SO2-4，用于帮助丙烯酸-9-全活性中间体得到丙酮和锶解离的去除。水是反应的唯一副产物，但是过渡金属催化环的使用仍然有限。2014年，郑等提出了可以基于分子内芳醛csp2-csp2的方法构建吖啶酮衍生物。这种方法摆脱了化学反应中使用催化剂，从而降低了整个化学反应中对反应底物的要求。使用各种2-（N-芳基）醛作为原料，通过PHI（OAC）2和过氧化苯甲酯的分子内交叉脱氢耦合反应，sp2-sp2键（schema5）直接由芳香族醛形成。这种方法不需要甲醛基的预激活过程，并且具有广泛的应用。吖啶酮骨骼的构建是一种简便的方法。

2014年，Su等报告了丙烯酸衍生物的简单高效的合成方法。该方法主要是利用ZnCl2和O-芳基酰亚胺六氯基亚胺中的氮原子之间能够形成稳定的ZnCl2配合物。由于锌原子的存在，使得亚胺内部的共价键发生极化，从而导致了碳原子变为了带有正电荷的原子。然后，通过一系列的环化反应，使得芳香环上的分子内大量的电子不停地攻击氨基附近的共价键以形成双性中间体。此时丙烯酸碳原子的正离子的质子逐步转移到氮负离子，形成取代二羟基丙烯酸，最终在ZnCl2的作用下除去芳香族胺分子，在后续的化学合成反应可进一步芳香族化并形成稳定性特别高的丙烯酸衍生物。丙烯酸衍生物是通过氯锌促进的O-苯基亚胺Schiff碱的环化合成的，这种方法路径简单，产量高。

这样的环化也可以应用于通过双环化合成复杂的多环芳族化合物。总之，近年来，通过分子内环化的丙烯酸衍生物的合成非常迅速，但是存在着触媒的高成本、原料的高活性等几个不可克服的缺点和限制的环化反应，它们大部分是通过路易斯酸触媒的[4+2]环状通过附加反应和friedel-rafts反应合成。此方法合成反应中，其条件相对其他方法温和，同时降低了生产成本。

2010年，Rogness等通过分子间环状附加反应合成丙烯酮衍生物。在这种合成方法中主要是以氟化铯为触媒，由芳香族阿尔金和O-异质原子置换苯甲酚合成acridone衍生物（Scheme7）。反应条件温和，催化价格低，方法简单方便，原料容易入手，副产物只有水，但存在产量不高的缺点。2012年，华阳等根据来自O-二卤素和N-甲基苯磺苯基甲醛的一壶法，合成丙烯酸化合物（Scheme8）。