中医药治疗子宫内膜异位症不孕的临床研究进展※

陈晓宇 许小凤

(南京中医药大学2018级硕士研究生，江苏 南京 210000)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是腺体和间质等具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的其他部位而引起的一种妇科常见病，主要临床表现为渐进性加重的痛经、盆腔广泛的粘连及不孕。EMs在育龄妇女的人群发病率为10%～15%，约50%的EMs患者合并不孕，是导致不孕的主要因素之一[1]。女子未避孕，性生活正常，与配偶同居1年而未孕者，称为不孕症[2]。

EMs病变广泛、形态多样、极具侵袭性和复发性，具有性激素依赖的特点。目前，激素类药物、手术及辅助生殖是西医治疗EMs不孕的主要手段[3]。随着EMs不孕患者的增加，其中医药诊治研究也日益深入。EMs异位内膜组织周期性出血，中医学称为“离经之血”，根据EMs的临床表现，可将其归为中医学痛经、癥瘕、月经不调等范畴。中医药治疗EMs不孕疗效确切[4]，无明显不良反应，能避免假孕及假绝经疗法治疗期间对妊娠的限制，减少手术导致的副作用，避免辅助生殖卵巢过度刺激、多胎妊娠等不良后果。兹从病因病机、临床治疗、机制研究等方面，将近年来中医药综合治疗EMs不孕的临床研究进展综述如下。

1 病因病机

现代医学从生物学、免疫学、基因学等多领域研究表明，EMs不孕的原因包括由粘连和纤维化引起的解剖学异常、内分泌异常和免疫紊乱。同时，EMs患者长期存在周期性痛经，生活质量易受影响，进而导致心理压力增大，甚至造成焦虑、抑郁状态，不利于受孕。

中医学对EMs不孕的病因病机认识主要通过临证治疗经验总结得出。古子娟[5]运用现代流行病学调查，统计EMs不孕患者肾虚血瘀证的发生率最高，提示EMs不孕的主要病机是血瘀和肾虚，活血化瘀、补肾化瘀是其主要治法。中国中西医结合学会妇产科专业委员会[6]总结提出，血瘀是贯穿EMs发生发展过程中的中心环节，也是EMs最基本的病理基础。瘀血阻滞，气血运行不畅，不通则痛，引发痛经；瘀滞日久，则成癥瘕；瘀血内停，阻滞冲任胞宫，不能摄精成孕，故婚久不孕。结合女子脏腑功能失常、气血失调、冲任受损的病理特征，许多学者从外邪、内伤、情志、体质等多角度研究本病病机，其中对气虚、血瘀、寒凝、湿滞、肾虚等病机研究有一定成果。邬素珍等[7]对EMs不孕患者(病例组)和健康女性(对照组)各376例进行体质分类及判定，统计表明EMs不孕患者与健康女性的体质分布存在差异，阳虚质、痰湿质、血瘀质、气郁质是EMs不孕发病的高危体质。赵瑞华[8]认为，血瘀是EMs不孕的基本病机，气滞是其发展的重要环节。谈勇教授在“心—肾—子宫轴”理论指导下总结其病因以肾虚为本，血瘀为标，与心关系密切[9]。马堃[10]提出，肾虚与血瘀二者互为因果，令EMs易反复发作，缠绵难愈。王若光教授结合现代医学研究认为，EMs是从多方面、多环节影响卵泡的发育和成熟、排卵、受精、子宫内膜容受性、胚胎着床和发育，从而导致不孕，将其主要病机归为“虚、瘀、痛”，实质为本虚标实，本虚为脾肾两虚，黄体不足，胞脉失于濡养不荣则痛，标实为湿瘀夹杂，胞脉阻滞不通则痛[11]。

2 中医药治疗

中医药治疗EMs不孕的特色是消癥、止痛与助孕并举，在减轻疼痛及促进孕育上优势明显。中医遵循整体观念与辨证论治的诊治原则制订个体化治疗方案，对于EMs不孕病症较轻的患者，除中药内服外，针灸、中药灌肠、热敷等外治法的应用可增强疗效，治疗以“补肾活血”为主要方法，结合女子月经周期变化，审病求因，最终达到助孕效果。

根据2015年《子宫内膜异位症的诊治指南》[12]，中医药治疗EMs的窗口期可归纳为以下情况：①年轻(年龄<30岁)，轻、中度EMs(Ⅰ～Ⅱ期)，子宫内膜异位症生育指数(EFI)评分高(>5分)，术后期待自然妊娠的患者；②辅助生殖技术助孕期患者；③使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)预处理期，协同治疗或替代反向添加方案中；④年轻(年龄<30岁)，不孕年限短(<3年)，无盆腔EMs囊肿，不接受宫腹腔镜诊治的患者。

2.1 中药汤剂

2.1.1 补肾活血法 中医学认为，肾主生殖，肾藏精，天癸是促进生长、发育和生殖的阴精与动力。血瘀指血液运行不畅或血液瘀滞不通的病理状态，其致病与脏腑功能失调，外邪侵犯相关。女子经期胞宫处于泻而不藏状态，血海由满而溢，若经血凝涩而运行不畅，瘀阻于胞宫而致痛经，甚则留滞于盆腔，久必成瘀血，固定不移，或癥积肿块形成而难以消除，阻碍两精相搏，难以受孕。因此，活血化瘀以治其标，补肾助孕以治其本，是中医药治疗EMs不孕的基本治则。赵瑞华教授根据《素问·阴阳应象大论》中“血实宜决之”理论，强调治疗EMs不孕以活血化瘀为主，总结临床病例特点，将其分为气滞血瘀、气虚血瘀、寒凝血瘀3种基本证型。常用中药有丹参、赤芍、莪术、皂角刺等，气滞血瘀者加柴胡、制香附疏肝理气，气虚血瘀者加党参、茯苓、白术益气健脾，寒凝血瘀者加桂枝、干姜、葫芦巴温经散寒[13]。国医大师夏桂成强调心、肾在EMs不孕中的关键作用，不仅运用活血化瘀、理气止痛法，还立足阳虚瘀结的病机特点，提倡通过“心—肾—子宫轴”调控经间期阴阳转化，综合运用温肾助阳、宁心益气等法助孕[14]。

2.1.2 调周助孕法 《素问·上古天真论》言“女子七岁……二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。因此，妊娠的前提为天癸成熟，冲任功能协调，胞宫藏泻有期。EMs患者瘀血阻滞胞宫，多导致月经紊乱，冲任损伤，进而影响孕育。有研究显示，结合患者月经周期用药治疗EMs不孕，可促进患者卵巢功能改善，在恢复生育能力方面发挥重要作用[15-16]。谈勇教授根据月经周期阴阳消长变化特点指导用药，经后期予熟地黄、山药、当归、白芍、菟丝子滋阴补血，常加钩藤、莲子心、合欢皮、酸枣仁、茯神、生山楂、赤芍、石见穿等活血散瘀、宁心安神之品，促经后阴血生长；经前期予续断、杜仲、紫石英、巴戟天温肾助阳，同时加龙骨、龙齿、琥珀等镇心潜阳之品，助经前阳长运动[10]。马堃等[10]顺应胞宫气血藏泻、阴阳消长变化，分期论治：经后期自拟补肾促卵方(药物组成：女贞子、菟丝子、山茱萸、熟地黄、淫羊藿等)加减促进卵子和内膜生长发育，常加用当归、泽兰、三棱、莪术活血化瘀；经间期温肾助阳，通络促排，同时佐益气之黄芪、党参协助排卵；经前期补肾健脾，理气活血，常用寿胎丸合四君子汤加减。

2.2 中成药治疗 中成药经过现代医学提取有效成分加工制作而成，具有中药验方的作用效果，方便携带服用，患者易接受。目前常用于EMs不孕治疗的中成药有坤泰胶囊、散结镇痛胶囊、少腹逐瘀颗粒等。易磊[17]将110例EMs不孕患者随机分为2组，对照组55例予孕三烯酮胶囊治疗，治疗组55例予坤泰胶囊联合散结镇痛汤(药物组成：丹参、赤芍、莪术、三棱、海藻、三七粉、龙血蝎、浙贝母、川芎、薏苡仁)加减治疗。结果：治疗组总有效率96.36%，对照组总有效率81.82%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。丰常申等[18]将86例EMs不孕患者随机分为2组，对照组43例于月经来潮第2 d予注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂治疗，治疗组43例在对照组治疗基础上加用少腹逐瘀颗粒温水冲服。结果：治疗组总有效率93.02%，自然妊娠率37.21%，复发率11.63%；对照组总有效率76.74%，自然妊娠率16.28%，复发率30.23%。2组总有效率、自然妊娠率、复发率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组复发率低于对照组，自然妊娠率高于对照组，疗效优于对照组。

2.3 中医外治法 中医学认为，冲为血海，任主胞胎，二者相资，故令有子。EMs导致瘀血阻滞胞宫，冲任受损而难受孕，针灸具有疏通经络、调和气血阴阳、调整脏腑功能的作用，其迅速缓解疼痛，有助于推动人体气血运行，通而不瘀，通则不痛，通调冲任以助孕。杨东霞等[19]指出，运用调理冲任、活血化瘀止痛的治疗原则，针灸综合疗法如腹针、温针灸、针药结合、耳针疗法、肌层埋线、穴位注射疗法及其相结合治疗EMs的临床疗效可明显提高。宋秀媛等[20]自拟痛经散(药物组成：干姜、肉桂、香附、细辛、五灵脂、延胡索、全蝎、蒲黄)，于患者月经来潮前5 d开始选取关元、神阙穴隔药灸治疗，取得较好的止痛助孕疗效。EMs属于不孕病因中的盆腔因素，中药灌肠、外敷等综合外治具有吸收迅速、直达病所、局部药物浓度高、作用时间长等特点，有助于改善盆腔内环境，中药外敷法可加速局部血液循环，消除输卵管内梗阻和管外粘连，提高受孕率[21]。邬素珍等[22]将180例行宫腹腔镜联合手术的Ⅰ～Ⅱ期EMs不孕患者随机分为2组，对照组90例予术后自然监测排卵指导同房，治疗组90例予中药内异方加减(药物组成：丹参、莪术、柴胡、延胡索、续断、砂仁、牛膝等)口服和排毒活血灌肠方(药物组成；丹参、桃仁、莪术、赤芍、虎杖、血竭、牡丹皮等)保留灌肠综合治疗。结果：治疗组术后6、12个月及2年内妊娠率分别为36.67%(33/90)、42.11%(24/57)、68.89%(62/90)，对照组术后6、12个月及2年内妊娠率分别为11.11%(10/90)、21.25%(17/80)、43.33%(39/90)，2组术后6、12个月及2年内妊娠率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组妊娠率高于对照组。

3 中西医结合治疗

中西医结合治疗既能减少单纯西药治疗的不良反应、复发率高的弊端，又能弥补中药疗效慢的不足，快速有效保证患者成功受孕。

3.1 中西医药物联合治疗 中西医药物结合治疗在提高促排卵药物的敏感性，增加获卵数量，提高优质胚胎率和妊娠率方面优势明显。王若光教授提倡中西医结合治疗，经期予少腹逐瘀汤联合五苓散加减活血化瘀，加用头孢地尼或头孢丙烯、奥硝唑片口服以控制炎症因子的破坏；经后期予归芍地黄汤与补肾促卵汤益肾活血促排卵，排卵后补充孕激素；经前期重用生地黄、桑寄生、菟丝子、续断、杜仲、巴戟天、鹿角霜补益肝肾，为下次经血顺利流通或受孕做准备[11]。刘海燕等[23]将102例EMs不孕患者随机分为3组，对照1组34例予中药分期内服及中药穴位贴敷，对照2组30例在确定排卵后或基础体温上升后予地屈孕酮片口服治疗，治疗组38例予以上2组联合治疗。结果：治疗组总有效率92.11%，对照1组总有效率73.53%，对照2组总有效率66.67%，治疗组总有效率高于对照1组、对照2组(P<0.05)。治疗组治疗1年内累计妊娠率71.05%，对照1组治疗1年内累计妊娠率47.06%，对照2组治疗1年内累计妊娠率43.33%，治疗组治疗1年内累计妊娠率高于对照1组、对照2组(P<0.05)。说明通过中药内外合治联合地屈孕酮片排卵后黄体支持治疗，能更加有效地提高EMs不孕患者的自然妊娠率。

3.2 腹腔镜手术联合中医治疗 对于腹腔镜术后期待治疗的EMs不孕患者，中药人工周期辨证用药可提高卵泡质量，降低黄体化未破裂卵泡综合征发病率，改善子宫内膜容受性，提高排卵率、妊娠率。王英等[24]将90例腹腔镜术后轻度EMs不孕患者随机分为A组(经净后干预20 d)、B组(经净后干预10 d)和C组(经前干预10 d)，每组30例，均予消癥合剂(药物组成：三棱、莪术、法半夏、浙贝母、海藻、丹参、枳壳、柴胡、赤芍、党参、白术、仙鹤草、菟丝子、牛膝)口服，妇科灌肠液(药物组成：大血藤、血竭、赤芍、茯苓、王不留行、延胡索、皂角刺)每晚临睡前保留灌肠，观察不同干预时机中药内服联合保留灌肠对子宫内膜容受性及妊娠结局的改善状况。结果：A、B、C 3组周期排卵率分别为85.88%、78.31%和59.3%，妊娠率分别为72.41%、63.33%和41.38%，3组周期排卵率、妊娠率两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)，说明经净后干预20 d疗法对提高子宫内膜容受性的临床疗效最佳，妊娠率提高最明显。刘秀娟等[25]将34例腹腔镜术后中、重度EMs患者随机分为2组，治疗组17例予罗氏内异方(药物组成：益母草、土鳖虫、桃仁、延胡索、海藻、乌梅、浙贝母、山楂、丹参、蒲黄、五灵脂)治疗，对照组17例予GnRH-a治疗。结果：治疗组妊娠周期主要集中于第1、2周期，对照组妊娠周期主要集中于第2、3周期，2组妊娠时段比较差异有统计学意义(P<0.05)，证实罗氏内异方在缩短术后妊娠时间方面优于GnRH-a。

3.3 中医药联合辅助生殖技术(ART) 对于病情严重、久治不愈的中重度(Ⅲ～Ⅳ期)或深部浸润型的EMs患者，或年龄较大(≥35岁)，有其他高危因素(腹腔镜下发现输卵管有粘连且功能评分低、不孕时间≥3年)的患者，中医药治疗有其局限性，为避免延误病情，需要ART联合助孕。在常规辅助生殖治疗前加用中药辨证用药治疗，可改善子宫动脉血流情况，增加获卵数量，提高受精率、优质胚胎率、妊娠率。中医针刺疗法、理疗等治疗手段已广泛应用于体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中[26]。陈湘榆[27]将60例采用GnRH-a超长方案促排卵后行自然周期冻融胚胎移植后肾虚血瘀型EMs不孕患者随机分为2组，治疗组30例予补肾养血方(药物组成：党参、桑寄生、菟丝子、续断、阿胶、当归、白芍、茯苓、白术、山茱萸、杜仲、甘草)治疗，对照组30例予保胎灵片治疗。结果：治疗组生化妊娠率72.41%，临床妊娠率62.07%，早期流产率11.11%；对照组生化妊娠率46.67%，临床妊娠率33.33%，早期流产率50.00%，2组生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，证实补肾养血方治疗肾虚血瘀型EMs不孕患者IVF-ET有良好疗效。

4 中医药治疗机制研究

有研究显示，中医药治疗EMs不孕的机制主要通过降低血清血管内皮生长因子(VEGF)水平，阻断异位病灶的新生血管形成，有效阻止EMs进展，减少病灶活性，改善子宫内膜容受性，改善输卵管周围粘连及盆腔局部内环境，从而提高患者的妊娠率[28-29]。杨碧蓉[30]等研究指出，EMs不孕与肾虚血瘀关系密切，补肾活血法在改善卵巢储备功能、提高卵巢对促性腺激素的反应性、提高女性的生育能力等方面具有优势。张蔚苓等[31]将临床收治的146例患者，按照美国生育协会修订的EMs分期标准(γ-AFS)分为轻、中、重度患者，观察显示滋肾凉血调周法可以显著改善EMs合并不孕患者的临床症状，明显降低血清VEGF水平，提高患者的妊娠率，其机制可能与抑制VEGF的过度表达、阻断异位病灶的新生血管形成有关。

5 结 语

EMs导致不孕的患者日趋增多，其发病机制较为复杂，至今尚未十分清楚，这也使得本病治疗难度加大。治疗EMs不孕始终以受孕为目的，中医药治疗以整体观念和辨证论治为特色。EMs虽为局部病症，却关乎机体全身的气血运行状态，影响肝、脾、肾、心正常功能，更会因此造成不孕危害，治疗须辨病与辨证结合，运用中医“治未病”理论进行早期干预，通过现代医学先进诊疗技术明确其诊断，探索多种方法，采取中药内服、中医外治、联合疗法、中西医结合治疗等多种途径达到最佳疗效，充分发挥中医药优势。同时医者需注意心理疏导，正如《灵枢·师传》指出“人之情，莫不恶死而乐生，告之以其败，语之以其善，导之以其所便，开之以其所苦，虽有无道之人，恶有不听者乎”。对于治疗周期较长的EMs不孕患者，要鼓励其保持良好心态，增加治疗信心。

目前EMs不孕的研究进展仍存在以下不足：中医药相关研究多为经验总结，中医药治疗辨证标准不统一、诊疗规范欠完善，今后需探索多种方法，对中医治疗的机制、临床数据统计、疗效评价进行深入研究；中西医结合及辅助生殖技术应用对EMs不孕的治疗逐渐成熟，中医药治疗的时机选择、疗效评定、不良反应等方面研究需跟进。