立体定向放射治疗在肝细胞癌治疗中的应用进展

2020-01-11综述审校

中国肿瘤临床 2020年8期

综述审校

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的80%～90%。在全球范围内，HCC的发病率位居第五位，而死亡率位居第三位［1］。基于目前的临床指南，可供选择的治疗方案主要包括手术切除、肝移植、射频消融、介入治疗、靶向治疗和放疗等。

由于肝脏的辐射耐受性相对较低，放疗对HCC的作用一度受到质疑。随着临床治疗经验的不断增加，目前认为放疗是HCC 有效和安全的局部治疗手段。同时，现代放疗技术的发展，包括图像引导放射治疗（image-guided radiation therapy，IGRT）、调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和立体定向体放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等，扩大了放疗的适应证。对于那些无法接受手术切除，且不符合经动脉栓塞化疗或射频消融治疗条件的小肝癌患者，SBRT 是一个有效的替代治疗选择。本文将就SBRT 治疗HCC 的有效性和安全性，及其联合免疫检查点抑制剂应用的临床意义和前景进行综述。

1 SBRT的原理

SBRT 使用立体定向非共面放疗，通过较少分次（1～5 次）的照射提供高剂量、高精度的放疗（8～12 Gy/fx），同时邻近的正常组织受到最大限度的保护［2］。SBRT 在20世纪90年代首次被应用于肝癌的治疗［3］，随着临床研究数据的不断增加，目前NCCN指南已经将SBRT作为不能手术、无移植肿瘤适应证的肝癌患者的治疗选择（2B 类）［4］。由于存在诱发放射性肝病（radiation-induced liver disease，RILD）的风险，因此肝癌SBRT 治疗的实施需要严格的选择患者、精确的定位、精确的靶区勾画、呼吸运动的控制，以及对周围正常组织受照射剂量的严格限定。

2 患者选择

HCC 的SBRT 治疗需要严格的选择患者。虽然目前对肿瘤的大小和数量无明确的限制，但大多数的临床研究纳入的是肿瘤直径≤5 cm，1～3个肝内病灶的患者［5］。SBRT的实施取决于可以保留的正常肝脏体积（全部肝脏体积减去肿瘤体积，通常至少为700 mL）。对于肝功能，目前认为肝功能Child-Pugh分级A 或B 级的患者适合接受SBRT 治疗，但对于B级的患者需要进行剂量调整和严格的正常组织剂量限定。对于Child-Pugh分级C级的患者，由于肝脏的辐射耐受性尚不确定，故SBRT的实施须非常慎重［6］。

3 呼吸运动控制

SBRT 治疗中的一个关键问题是呼吸运动的控制，因为肝脏在正常呼吸过程中会在相当大的范围内运动。为确保肝脏肿瘤能够接受到预期的照射剂量，同时减少对周围正常组织的损伤，可使用包含运动轨迹的4D-CT 扫描、屏气、强制浅呼吸、呼吸门控和实时肿瘤追踪等方法。对于SBRT 呼吸运动的控制应该比传统的放疗更加严格。目前研究已经证明使用患者体内标记的实时肿瘤跟踪的精度最高，体内标记可以是TACE后残留的放射不透明碘油，也可以是在超声引导下植入的金标（fiducial）。

4 靶区勾画和剂量限制

肝癌的SBRT 可以采用各种治疗设备（如静态IMRT、容积调强、螺旋断层治疗和射波刀）进行。大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）定义为原发肿瘤以及核磁共振成像显示的门静脉癌栓，建议采用定位CT 与核磁共振融合的图像配准方法，以更加精准的勾画靶区［7］。临床肿瘤体积（clinical tumor volume，CTV）定义为GTV 外扩0.3～0.5 cm，包括亚临床病灶。内靶区（internal tumor volume，ITV）定义为包括不同呼吸时相的所有CTV 的集合，相当于计划肿瘤体积（planning tumor volume，PTV）。除勾画肿瘤轮廓之外，肝脏、双肾、胃、十二指肠和脊髓都应该精心勾画，并在治疗计划中加以考虑。根据美国医学物理学家协会的剂量限制指南［8］执行SBRT计划时应确定以下明确的计划目标：1）≥700 mL的正常肝脏体积接受的照射剂量≤15 Gy；2）小肠、十二指肠和胃的最大剂量点＜24 Gy；3）脊髓的最大剂量点＜18 Gy；4）≥67%的肾脏接受的照射剂量＜15 Gy，V15＜35%。根据2014年韩国肝癌研究小组的指南［9］，接受总照射剂量＜15 Gy的正常肝脏体积≥700 mL，或者正常肝脏体积（全部肝脏体积减去GTV）的平均剂量必须限制在28 Gy以下。

5 肝细胞癌SBRT的临床疗效

自2001年以来，已有多项前瞻性试验报道SBRT在肝癌治疗中的良好结果。Goodman 等［10］进行了一项Ⅰ期临床试验，纳入HCC 或转移性肝脏肿瘤的患者，照射剂量从单次18 Gy 递增到30 Gy，1年的局部控制率为77%，不良反应可接受，中位随访期17 个月，2年生存率为50%。有研究对于Child-Pugh 分级A 级的患者，采用36～48 Gy/3 fx（剂量逐渐递增）或44 Gy/3 fx，而Child-Pugh 分级B 级的患者则采用40 Gy/5 fx，所有患者的局部控制率均高于90%，2年生存率为60%［11-12］。一项韩国的Ⅱ期临床试验评估了47 例HCC 早期患者的SBRT 的疗效，中位处方剂量给予57 Gy/3 fx（42～60 Gy）［5］。该研究的2年局部控制率和生存率分别为94.6%和68.7%，只有13%的患者放疗后Child-Pugh分级从A级升级到B级，表现出良好的耐受性。Bujold等［6］报道了对Child-Pugh分级A级的102例进展期HCC患者进行6次SBRT治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，中位肿瘤直径为7.2 cm，高于其他研究的报道，55%的患者合并有门静脉癌栓，基于正常肝脏体积或其他正常组织的剂量限制毒性，中位处方剂量给予36（24～54 Gy）Gy/6 fx。在中位随访期31 个月后，1年的局部控制率为87%，中位生存期17 个月。同时，该研究还对59 例Child-Pugh分级A～B9 级患者SBRT 治疗的预后进行了前瞻性评估，中位肿瘤体积为33.6 mL，20%的患者合并有癌栓。Child-Pugh 分级A 级和B 级患者的中位生存时间分别为45 个月和17 个月，预估2年的局部控制率分别为92%和82%。4例（11%）Child-Pugh 分级A级和8 例（38%）B 级患者出现3/4 级的肝脏不良反应。对于Child-Pugh分级B级的患者来说，正常肝脏体积的受照射剂量与不良反应增加呈正相关。

多项回顾性研究也报道SBRT 对肝癌患者的良好结果，Su等［13］对114例肝癌患者采用射波刀进行治疗，1年的局部控制率为90.9%，1年和3年的生存率分别为94.1%和75.3%。Huang 等［14］采用Cox 多变量回归风险分析来比较接受SBRT和非SBRT放疗患者的生存率，在对可能的预后因素进行调整后，SBRT治疗组（28例）和匹配对照组（28例）的2年生存率具有显著性差异（72.6%vs.42.1%，P=0.013），SBRT 的应用显著改善了不能手术切除的HCC 患者的生存率。Kimura 等［15］发现SBRT 联合肝动脉栓塞化疗是治疗小孤立原发性HCC 的有效和安全的局部治疗方法，完全缓解率为96%。在大规模的研究中，Sanuki等［16］报道185例不适合手术或射频消融的直径≤5 cm的孤立性肝细胞癌患者的治疗结果，Child-Pugh分级A级和B 级的处方剂量分别为40 Gy/5 fx 或35 Gy/5 fx，3年的局部控制率和生存率分别为91%和70%，且剂量水平之间无显著性差异。然而，13%的患者出现了≥3级的肝脏不良反应，尤其在肝功能Child-Pugh B级的患者中更为常见。此外，SBRT 也被用来治疗门静脉或下腔静脉癌栓、巴塞罗纳分期C 期的HCC、Child-Pugh分级C级以及肿瘤直径≥10 cm的患者［17-18］，均获得了可观的客观缓解率和生存获益。

6 SBRT作为肝移植前的桥接治疗

对于等待肝移植的HCC患者来说，SBRT也是一种合适的桥接治疗手段。O'Connor等［19］报道10例肝细胞癌患者（11 个病灶）在接受SBRT 治疗后成功进行了原位肝移植，中位间隔时间为113（8～794）天，中位随访期62 个月，患者的5年生存率和无疾病进展生存率均为100%，仅4 例出现急性肝脏不良反应。术后病理显示SBRT 治疗后的病理缓解率为27%。Sapisochin 等［20］对379 例接受过肝移植前桥接治疗的患者进行比较，其中接受射频消融术244 例、SBRT 治疗36 例和肝动脉栓塞化疗术99 例。各组的脱落率和术后并发症发生率均相似。移植后射频消融组为81%，SBRT组患者3年生存率为75%，而肝动脉栓塞化疗组为75%，差异并不显著。该研究首次表明，SBRT 可以与肝动脉栓塞化疗或射频消融一样用于HCC患者移植前的桥接治疗。

7 SBRT联合免疫检查点抑制剂治疗

SBRT联合免疫检查点抑制剂的治疗是目前研究的热点，临床前研究认为SBRT比常规分割的放疗更能够激发免疫功能［21］。有小样本的研究报道5 例肝癌患者接受SBRT 联合PD-1 的治疗，PCR 率达到100%，1年的局部控制率和生存率为100%，且安全性良好［22］。因此，SBRT 联合免疫检查点抑制剂治疗可能会成为肝癌患者的有效治疗手段，但是仍然需要进一步的临床研究数据支持。

8 SBRT治疗后的肝脏不良反应

当全部肝脏的受照射剂量超过35 Gy 时，出现RILD的概率会明显增加。随着放疗技术的进步以及对肝脏放射耐受性研究的不断深入，目前认为仅对部分肝脏进行照射可以降低RILD发生的风险。根据Dawson等［23］研究结果，在肝功能正常的条件下，如果受照射的肝脏体积小于全部肝脏体积的25%，就可以耐受超过100 Gy 的放疗剂量，而出现肝脏不良反应的风险较小。目前HCC 最常见的SBRT 剂量分割模式包括10～20 Gy/3 fx、8～10 Gy/4～6 fx和5～5.5 Gy/10 fx［24］。然而，与肝转移患者相比，HCC患者由于大多合并潜在的肝脏基础疾病，因此在接受SBRT治疗后更容易出现肝不良反应。有研究发现在SBRT 治疗后的3个月内，分别有10%和30%早期和晚期HCC患者的Child-Pugh 评分增加［25］。然而，目前仍缺乏HCC 肝脏不良反应的发生率与SBRT 剂量学参数相互关联的明确证据。Liu 等［26］研究采用射波刀治疗74 例原发性肝癌，剂量统一为45 Gy/3 fx。结果发现治疗前患者的全部肝脏体积和正常肝脏体积与SBRT治疗后≥2级的肝脏不良反应发生相关。如采用45 Gy/3 xf的剂量分割模式，应确保全部肝脏体积≥1 162 mL以及正常肝脏体积≥1 148 mL以提高治疗的安全性。