针药并用在早发性卵巢功能不全防治中的价值初探*

王伟明,王星博,赵 杰

(中国中医科学院广安门医院,北京 100053)

早发性卵巢功能不全(Premature Ovarian Insufficiency，POI)，既往常被称为卵巢早衰、原发性卵巢功能不全，主要以卵巢功能提前减退为主要特征。POI主要影响患者的生育功能，此外，多伴随绝经相关症状：如盗汗、潮热、心动过速、阴道干涩、性交困难和复发性泌尿生殖感染，也可能伴随情绪不稳定、易怒和睡眠障碍等心理情感症状[1]。POI在40岁以下女性中的发病率约为1%，在30岁以下女性中的发病率为0.1%[2]。POI的确切病因仍然未知[1]。潜在病因包括遗传因素、自身免疫反应、代谢功能障碍、感染和医源性因素等。其中，先天性原始卵泡减少、卵泡闭锁加速及无法募集原始卵泡可能与POI的最终形成密切相关[3]。

目前，POI西医主流治疗包括激素替代疗法和社会心理支持[3]，针对有生育需求的不孕患者，辅助生殖技术也十分关键。但以上各法均很难恢复卵巢功能，长期应用雌性激素，也可增加子宫内膜癌、乳腺癌的风险[4]。中医针药并用防治疾病思想历来被众多医家倡导，近年来，随着普通民众对传统中医治疗手段肯定疗效和疗法优势的认可，越来越多的POI患者也开始寻求中医药和针灸的综合治疗。本研究拟通过梳理归纳，初步探讨针药并用在POI临床应用中的价值。

1 “针药并用”溯源和基本内涵

“针药并用”的理念最早可追溯至先秦两汉时期，《史记·扁鹊仓公列传》中有针药并用治疗疾病的记载,“扁鹊乃使弟子子阳厉针砥石，以取外三阳五会。有间，太子苏。乃使子豹为五分之熨，以八减之齐和煮之，以更熨两胁下。太子起坐。更适阴阳，但服汤二旬而复故”[5]。之后《黄帝内经》奠定了针药并用的理论基础[6]，《素问·异法方宜论》曰：“故圣人杂合以治，各得其所宜……得病之情，知治之大体也。”且明确阐释了针药的不同治疗侧重。《素问·汤液醪醴论》曰：“当今之世，必齐毒药攻其中，镵石针艾治其外也。”东汉张仲景的针药并用思想承前启后，在其论著中：太阳病“初服桂枝汤，反烦不解者”，先刺“风池、风府”后“却与桂枝汤而愈”，以及“……必发奔豚，气从少腹上至心。灸其核上各一壮，与桂枝加桂汤主之。”对具体疾病的针药并用具有很好指导示范。至唐代，太医署建立医学分工的医事制度，虽对中医进行了“以方药为主治病”、“以针灸为主治病”的分工细化，但仍有一大批医家推崇针药并用的临床实践。如孙思邈强调医家要“知针知药”，认为“若针而不灸，灸而不针，皆非良医；针灸而不药，药不针灸，尤非良医”，积极倡导针药兼用、针灸并重的观点[5]。唐代王焘在《外台秘要》中提出:“汤药攻其内，以灸攻其外，则病无所逃，知火艾之功，过半于汤药矣。”至宋金元时期，推崇针药并用的专家仍层出不穷，如王执中曰：“今人或但知针而不灸，灸而不针；或惟用药而不知针灸者”，明确指出了当时部分医家的针药偏废现象。金元四大家更是针药并用的典范，如刘河间除了以“火热论”立法处方，使用针灸时，也擅刺血泻热以清凉火热。明代针药并用发展到鼎盛阶段，如杨继洲“疾在肠胃, 非药饵不能以济；在血脉, 非针刺不能以及；在腠理, 非熨焫不能以达。是针灸药者, 医家之不可缺一者也。”不少医家深刻认识到针药的不同侧重，针药并用可以优势互补、取长补短，进而提高临床疗效。至清代，针药并用受到了晚清政府以“针刺火灸，究非奉君所宜”为由、废除太医院针灸科的冲击。民国时期，中西医开始并存，中医遭受歧视甚至排斥，针药并用也未有明显进步发展。

新中国成立后，针药并用出现了前所未有的繁荣景象，尤其是随着疾病复杂化和针药并用治疗疾病优势被逐渐认可，越来越多的医生更倾向使用针药并用治疗一些慢性病、难治性疾病。针药并用的内涵也在不断扩大延展，现在常见的针药并用模式有以下几种：针灸与药物合用(先针后药、先药后针、针药同用)，以针灸理论来认识和使用药物(如经穴给药和药物归经)，以中药学理论来认识和运用针灸(如穴性药性化研究、腧穴组方)[6]。目前对针药并用的内涵，一般认为：“针”是指以针刺为主(包括艾灸、拔罐等)的外治法，通过刺激体表经络、穴位产生治疗作用；“药”指西药/中药，以内服为主要特征[7]。广义的针药并用是指以中医学和/或现代医学理论为指导, 根据针灸、药物(中药和西药)作用的特点和不同特长,针对同一患者的病证，形成并实施针灸与药物同时治疗疾病的临床方案的科学过程。但一般针药并用常指的是狭义的定义，是指在中医理论指导下，同时运用针灸疗法与中药防治疾病的一种方法, 甚或局限到特指毫针针刺与中医方药内治法相结合[8]。针药并用本质上为一种中医综合治疗方式，本研究拟讨论的是狭义的针药并用。

2 针药并用防治POI的基础

作为中医的两个主要治疗手段，针灸和中药的临床应用都是以中医基本理论为指导，都基于中医对疾病病因病机的基本认知，也均是以纠正人体的阴阳失衡为最终治疗目的。这也是针药并用临床实践的基础和前提。目前，针灸治病的基本原则是《灵枢·经脉》所提出的“盛则泻之，虚则补之，热则疾之，寒则留之，陷下则灸之，不盛不虚，以经取之”，其通过刺激穴位、经络激发经气而调整人体气血运行和脏腑功能状态，最终平衡阴阳。中药治疗则强调“辨证”求本、辨证施治，通过药物的内服或外用，以气血输布来调节脏腑功能，最终达到人体阴阳平衡[9]。

临床研究发现：无论是针灸或中药，均对POI有效[10-11]，且均有较好的疗法优势，除外对调节激素水平、恢复月经有较好治疗作用，还能针对全身不适整体调节(如烘热、盗汗、阴道干涩和心情烦躁等)，且毒副作用少、费用经济等。有研究发现：针药并用疗效优于单独用药治疗[12]。临床实践中，POI患者在选择中医治疗时，也多尝试通过针药并用的综合治疗，以求获得最佳疗效或缩短起效时间。临床医生也在有意地通过针药并用的综合疗法，探索更好的治疗结局，这在目前针药并用治疗POI的临床文献上可一窥端倪，通过文献检索，近10年针药并用治疗POI的临床研究约有10余篇，这也从侧面表明：单独针灸或中药治疗POI的疗效仍有限，尚无法满足医患预期，也一定程度说明针药并用治疗POI具有良好的基础和较好的应用前景。

基础研究也在不断探讨针药治疗POI发挥疗效的机制，针灸和中药可能通过不同的途径发挥改善POI的作用。针对针灸治疗POI，有文献研究发现[13]：针灸可改善POI的卵巢动脉血流，调节生殖内分泌系统，改善卵巢功能；也可以通过激活卵巢内残留卵泡、促进排卵，改善卵巢的储备功能。另有研究发现：针灸疗法可使PI3K/Akt/mTOR信号通路的mRNA和蛋白表达量升高，促使E2分泌到正常水平，从而发挥治疗POI的作用[14]；针灸疗法也可通过提高外周血和下丘脑β-内啡肽的水平[15]，从而调节POI紊乱的神经-内分泌-免疫网络系统，发挥防治POI作用。针对中药治疗POI，有研究发现[16]：补肾中药如菟丝子、巴戟天、淫羊藿、熟地黄等有类似内分泌激素样作用，可以刺激卵巢发挥作用；补肾中药可以通过调节下丘脑-垂体-性腺功能，促进颗粒细胞增殖、卵泡发育，促进排卵，并有利于黄体功能与形态的改善[17]。也有研究表明，中药补肾活血法有调节免疫平衡、相关激素受体表达及卵巢血流等作用[18]；补肾调冲中药可通过降调TNF-α、IFN-γmRNA的表达，改善POI大鼠的卵巢功能，提高卵巢储备力[19]；另也有研究发现,中药复方新加归肾丸可能通过上调大鼠卵巢颗粒细胞PI3K/AKT/mTOR信号通路中PI3K、p-AKT、p-mTOR信号分子及IGF-1、IRS-1上游细胞因子的表达,增强PI3K/AKT/mTOR信号通路的活性，促进卵泡生长发育[20]。综上,针药并用治疗POI，既可能通过调节相同的PI3K/Akt/mTOR信号通路发挥调节作用；也可通过调节不同的信号通路起效。因此，可合理推断针药并用可有机结合、优势互补，提高临床疗效。

3 针药并用防治POI的实践

中医学无与POI相应的病名，根据其临床表现，可归属于 “闭经”“不孕”“血枯”“经断前后诸症”等范畴。POI病因病机复杂，病因可分为“先天禀赋不足”“后天失养”，病机分虚实两端，虚则多因肾虚冲任虚衰或肝肾亏虚或脾胃虚弱、气血乏源或阴虚血燥、精亏血少；实则或肝气郁结、任带失调或瘀滞胞宫、胞脉阻滞或痰湿内阻、痰瘀互结，现代中医妇科学也认为：肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴的正常功能在维持女性正常月经生殖功能中发挥重要的调节作用，月经生殖功能的异常与该生殖轴的异常关系密切。概而言之，POI的病位在胞宫，病因病机多集中在“肾虚”“肝郁”“冲任失调”，与肾、肝、脾脏腑关系密切，病性多属于虚证或虚实夹杂。

POI的中医治疗目的除应恢复患者正常月经和激素水平、减轻不适症状，还应关注患者的生殖需求，尤其针对年轻的POI患者，恢复卵巢正常功能应是最终目的。但卵巢的生理特点决定其一旦损伤和老化，往往很难恢复，且病程越长，不可逆损伤可能性越大，因此，POI一经确诊，提前干预或提早治疗将会更有意义，这契合中医“治未病”理念。另外，由POI带来的性激素水平紊乱，往往衍生一系列全身症状，也会导致不同患者的症状类别、轻重不同。故应合理使用针药并用手段，应在中医四诊合参前提下上，基于整体观和个体化理念，根据患者疾病特点、严重程度，恰当使用针药并用。

针对针药并用在POI防治中如何操作的问题，是同时进行、“平分秋色”，还是一先一后、各有侧重，尚无公认规范。目前临床实践使用的一般状况是，两者可并行不悖。关于针灸治疗POI，笔者之前文献研究发现[21]：目前临床常用辨病选穴，体穴以侧重在病位——胞宫(卵巢、子宫)的穴位更常见，常用穴位三阴交、足三里、肾俞等，常用针灸方式有毫针、电针、艾灸和穴位埋线等，毫针或电针针刺频次一般以隔日1次常见，一般干预3月后观察疗效。针对中药治疗POI方案，较公认的《中医妇科常见病诊疗指南》在POI( 原书为“卵巢早衰”) 一章，制定推荐了6种常见中医证型供临床遵循使用，有肝肾阴虚证、肾虚肝郁证、脾肾阳虚证、心肾不交证、肾虚血瘀证和气血虚弱证，常用方剂分别推荐左归丸、一贯煎、毓麟珠、黄连阿胶汤、肾气丸和人参养荣汤。有文献汇总分析发现[22]：中药治疗POI应将补肾益精法贯穿于治疗始终,并根据临证的需要,辅以补血养肝、健脾宁心、疏肝调气、活血豁痰，而最常见的药物使用频次中，排在前10位的分别是：当归、熟地黄、菟丝子、山药、淫羊藿、山萸肉、枸杞子、茯苓、白芍及巴戟天[22]。关于中药治疗POI病程，有文献研究总结发现一般多以3个月为1个疗程[23]。

针药并用治疗POI有较好的疗效，且安全性好。有研究显示[24],针灸配合中药辨证论治治疗POI 3个月，有效率可达86.05%(恢复月经或妊娠、改善FSH、E2和临床症状)。亦有研究发现[25],腹针结合中药归肾丸加味治疗POI 3个月，其疗效(恢复月经、临床症状消失)优于单独归肾丸加味治疗(92.5% VS 75%)。另有研究发现[26],针灸结合中药辨证论治(肾气虚、肾阳虚等)POI 3个月，其疗效(性激素水平、临床症状)优于单纯西药(戊酸雌二醇片+黄体酮胶囊)治疗(87.5% VS 56.3%)。最新的1篇系统评价[12]结果也显示,针药并用治疗POI的有效率优于单独用药。

4 针药并用防治POI的价值

4.1 创新治疗模式、增加治疗选择

相较单纯针灸或者中药治疗，针药并用是一种崭新的综合治疗模式，可为患者提供更多的治疗选择。在POI的临床治疗中，针药并用的模式可以灵活多变。有学者认为：针药并用的模式分为同效相须关系、异效互补关系和反效制约关系[7]， POI的病机一般较复杂、证候多变，针药并用防治POI模式可做以下探索：或选择针药并重(两者“平分秋色”)，或选择一种为主(解决主病、主症)、另一种为辅(解决兼症)，也可以在病程中序贯使用针灸或中药疗法，如针对肾虚血瘀型POI，可以电针”中髎”“天枢”“归来”改善患者激素水平、恢复月经[27]，同时使用补肾类、化瘀类中药补肾填精、活血化瘀，加强功效。也可使用针灸解决POI的兼症比如失眠、情绪障碍，以中药补肾填精、活血化瘀类中药对证施治。但整体应遵循辨证论治原则，只是针药分别被赋予了不同的任务[28]。这丰富了POI的治疗模式，为一些特殊患者(病因、发病程度、治疗效果与常规有异)提供了新的选择，也为医生在常规治疗外提供了更多施治手段。临床应根据疾病的辨证特点、患者个体差异、患者的治疗诉求、POI的治疗反馈等，合理选择针药并用模式，需要注意的是，中医的一些特定调护模式如针灸护理、服药护理、饮食护理、生活护理、精神护理等也应贯穿针药并用防治POI的模式中。

4.2 提高临床疗效、拓宽治疗范畴

提高临床疗效并拓宽治疗范畴是针灸临床实践应永远追求的目标，相对单一治疗手段，针药并用模式可提高POI的临床疗效。无论是在“未病先防”的“治未病”阶段，还是“既病”后的辨病/辨证论治，针药并用模式都可运用其中。临床实践表明,针药并用较单纯的针灸或单纯的中药治疗，具有更好的疗效[7]，在POI的治疗中也不例外。另外，POI的病因多样、临床表现也很多，不同病因下的POI对单独针灸或中药治疗的疗效、预后不同，如手术相关的POI 症状比自然状态下的POI 更频繁、更严重[29]，常规治疗的难度可能也越大，针对单独针灸或中药疗法治疗无效或疗效差的患者，针药并用模式的较好疗效，一定程度拓宽了POI的可治范畴。

4.3 优化治疗方案、提高治疗安全性

POI是一种慢性疾病，需要长期治疗。临床使用针灸或者中药疗法治疗POI过程中，单纯一种治疗模式治疗效果有限，为提高治疗效果，理论上虽可通过提高药物治疗强度(如改变药物配方、增加药量、提高服药频次、延长服药时间)或提高针灸治疗强度(如增加用穴数量、提高刺激强度、提高刺激频率、延长治疗时间)实现[9]。但对针灸疗法而言，针灸用穴不可能无限增加，且增加用穴则可能与原穴拮抗而造成单个穴位效应降低，另外，长期的穴位刺激也会带来穴位疲劳现象[30]和患者的不适感，而对中药而言，在辨证准确的前提下，也不可能通过无限制增加单味药量提高疗效，同样，通过提高服药频次和增加治疗时间来提高疗效也受临床实际限制，长期的中药治疗也可能伴随药物不良反应风险的增加。而针药并用则在保证期望疗效的基础上，为降低药物或针灸治疗强度提供了可能，也为POI的方案优化奠定了基础，从而最终也可提高治疗的安全性。

5 针药并用防治POI的问题和展望

目前，针药并用防治POI的临床实践仍有诸多困境，针药并用的治疗方案仍不规范，针药并用的干预时机、影响因素仍不明确。在临床实践中，由于中医医疗分科的细致化，受中医从业人员素质和个人喜好、行政管理、科室硬件条件和患者就诊选择等影响，多数医疗机构针药并用的条件并不充分。现在临床上常见的针药并用模式多只是患者为求疗效最大化的主动行为，即简单的针灸科“针灸治疗”配合妇科的“中药治疗”。其中的关键问题如POI防治中怎样规范运用针药并用、恰当的干预时机、影响针药并用疗效的相关因素仍不明晰，针药并用防治POI尚缺乏规范可循，未来应进一步明确针药并用防治POI的内涵，在中医理论指导下制定规范，以提高临床疗效为目的，应用针灸和中药的不同特长，结合患者特点，做到针药有机恰当结合。

针药并用防治POI的疗效仍需严谨评价、相应机制有待深入探讨。虽然目前已有较多针药并用防治POI的临床研究，但在试验设计上存在一定缺陷，如研究对象纳入标准不严格，不区分设定主、次要结局指标，未计算样本量，不重视疗后随访等，结论存在较多偏倚。针药并用防治POI的具体效力还需严谨设计的大样本临床试验进一步探讨，从而明确针药防治POI的具体优势和适应证、适应人群。另外，在针药并用防治POI的机制研究上还不够深入，虽然探讨单纯针灸或者中药防治POI的机制已有较多阐述，但针药并用的机制是否与之一致？不同模式下的针药并用是否通过不同的机制发挥作用？尚不得而知，未来仍需要深化基础研究、阐述相应机制，从而不断完善针药并用防治POI的体系。

6 小结

针药并用防治POI具有较好的应用前景，是对传统中医治疗模式的创新，不仅能提高临床疗效、拓宽治疗范畴，还可为优化治疗方案、提高治疗安全性奠定基础。未来应进一步明确针药并用防治POI的内涵，在中医理论指导下制定规范，以提高临床疗效为目的，应用针灸和中药的不同特长，结合患者特点，做到针药有机结合。同时，仍需要深化基础研究、阐述相应机制，从而不断完善针药并用防治POI的体系。