原发于女性生殖系统非霍奇金淋巴瘤的诊断及治疗进展

原发性结外非霍奇金淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的25%～35%［1-2］。近年来，发病率呈上升趋势，可发生于心脏在内的全身各器官或组织，肠黏膜及中枢神经系统最为多见，偶尔亦可累及其他部位如肾上腺、乳腺、甲状腺、骨骼、前列腺及女性生殖道等［1-3］。原发于女性生殖系统淋巴瘤（primary lymphoma of female genital tract，PLFGT）较为罕见，占全部淋巴瘤患者的0.2%～1.1%［3］。可原发于卵巢、输卵管、子宫、宫颈、外阴及阴道。据研究报道，PLFGT最常见的发生部位为卵巢（37%），其次为宫颈（21.4%）、子宫（16.5%）、阴道（11.8%）和外阴（8.8%）［3］。病理类型绝大多数为NHL，其中又以B细胞淋巴瘤为主，尤其以弥漫性大B细胞淋巴瘤最为多见，其他类型还包括Burkitt淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和原发性T细胞淋巴瘤［4］。

1 病因及发病机制

截至目前，PLFGT 的病因尚未明确。1963年，Woodruff 等［5］最先提出恶性淋巴瘤可原发于卵巢的观点。1993年，Monterroso 等［6］在卵巢中发现了少量淋巴细胞，支持了Woodruff等［5］的研究观点。后来也有组织病理学研究证实，卵巢中存在不同数量的淋巴细胞［4］。上述研究为原发于卵巢的淋巴瘤提供了理论基础。Suzuki等［7］的研究还发现，卵巢中存在的少量淋巴细胞中，大部分为T 细胞，B 细胞的数量较少，但卵巢淋巴瘤大部分为B细胞淋巴瘤。Chishima等［8］的研究认为，长期慢性炎症刺激可引起卵巢微环境发生变化，该变化可导致淋巴细胞发生恶性转化，最终导致淋巴瘤的发生。Lagoo 等［9］的研究认为，该理论同样也可解释生殖系统其他器官淋巴瘤的发生。有研究认为，绝经后女性宫内环境长期刺激，可诱发子宫内膜慢性炎症，进而导致淋巴瘤的发生［9-10］。还有研究报道宫颈及阴道结外NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型的发生与EBV病毒感染有关［11］。

2 临床表现

PLFGT临床表现不典型，因此术前诊断较为困难。患者可能无症状，因无意发现盆腔肿块就诊，或表现为非特异性症状，如腹部不适、腹痛、腹胀、阴道出血或排液等［12］。部分PLFGT患者可伴有发热、盗汗、体质量减轻等B组全身症状，其发生率为14.0%～36.8%［6，12］。原发性卵巢非霍奇金淋巴瘤（primary ovarian non-Hodgkin lymphoma，PONHL）最常见的临床表现为盆腔或腹部肿块，常伴有疼痛（65%）。个别患者因常规体检或其他原因于术中偶然发现卵巢肿块（19%），但罕见腹水的发生［9］。原发性宫颈淋巴瘤的临床症状和体征与宫颈其他恶性肿瘤相似，主要表现为异常阴道出血（最为多见），阴道分泌物增多和阴道排液，出血量有时与病变程度呈非正相关，因此容易忽视［13］。部分患者还伴有性交困难、盆腔疼痛或血尿；另有部分无症状患者巴氏涂片检查中发现非典型淋巴样细胞后，进一步检查确诊［12］。大多数原发性子宫体淋巴瘤发生于绝经后的女性，常见的临床症状为出血，部分患者在常规体检时发现。原发性外阴淋巴瘤的患者主要表现为外阴肿块，伴有阴道出血或排尿不适，也有个别报道发病时肿物局限于阴蒂或巴氏腺体［14］。

3 影像学特点

PONHL 影像学检查发现单侧或双侧卵巢（57%）［3］受累的相对均质且体积较大肿块［9］、缺少腹水时，临床医生应考虑到PONHL可能性［15］。Onyiuke等［16］的研究总结了PONHL 的影像特征。CT 表现为低密度病变伴有轻度强化、少见囊性变和坏死区。超声表现为实性均质的低回声病变。MRI 显示均质实性肿块、T1低信号和T2稍高。原发子宫体淋巴瘤超声或MRI 显示见肿瘤可侵犯子宫各个层面，但子宫外层结构却完整保留，体积较大，但信号强度相对均匀。黏膜下生长却保留完整的子宫内膜层、宫颈上皮以及完整的结合带是原发性子宫体淋巴瘤的典型特点［17］。原发性宫颈淋巴瘤超声检查可见宫颈弥漫性增大，少见完整分叶状的实性肿块［18］。CT 可见宫颈弥漫增大和轻度强化。MRI表现为T1等信号或低信号，T2 高信号，且无论肿瘤大小，宫颈黏膜层均保存完整，上述特点利于与宫颈癌相区分［19］。原发性阴道及外阴淋巴瘤的MRI 检查显示T1 低信号，T2高信号，静脉造影剂后显示均匀增强［16］。外阴淋巴瘤CT表现为实性包块、溃疡形成或异常增厚，强化后显示均匀增强［16］。也有研究认为，由于PET-CT较增强CT 对于结外病灶的敏感度和特异度明显升高，可以显示淋巴瘤病灶、治疗后的残留病灶及治疗前后肿瘤代谢活性的变化，可以作为淋巴瘤诊断、疗效评估和随访的重要手段［20］。因此，对于临床及影像学检查可疑PLFGT的患者，推荐PET-CT进一步检查。

4 好发人群

Nasioudis 等［3］对697 例PLFGT 病例进行研究发现，患者的中位年龄为54（1～94）岁，发生于卵巢、宫颈、子宫、阴道及外阴的NHL中位年龄分别为48、49、67、57和69岁。另一项研究显示，PLFGT患者的中位年龄为44（19～87）岁［12］。年龄变化的特点更多地与肿瘤的组织病理学类型相关，而非单纯与解剖部位相关。有报道病理类型为弥漫性大B 细胞淋巴瘤的患者在35～45 岁年龄组中最为常见［9］，而滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤在老年妇女中更为常见。地方性Burkitt 淋巴瘤通常多发生在儿童及年轻人中［21］。

5 病理学诊断与鉴别诊断

单纯依靠临床表现及影像学检查很难确诊PLFGT，病理形态学是确诊该病的关键。同时，还需要借助流式细胞术、细胞遗传学、免疫组织化学等进一步明确诊断及分型。PONHL虽然可以通过超声引导下穿刺活检进行病理检查，但由于存在肿瘤扩散的风险，该技术并未常规推荐［3］。因此，常需行手术切除肿瘤进行病理诊断确诊［12］。而宫颈、子宫、阴道及外阴等部位的淋巴瘤常可以在术前通过组织活检病理检查来确诊。对于病灶位于宫颈管的患者，有时需要多次深部活检才能诊断［13］。有研究报道，PLFGT 最常见的病理类型为弥漫性大B 细胞淋巴瘤，其次为Burkitt 淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤，在原发性子宫体、外阴及阴道淋巴瘤中，最常见的病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤，其次为滤泡性淋巴瘤［3］。

PLFGT 形态学所见与原发于女性生殖系统的其他恶性肿瘤也很难鉴别。PONHL 需要与颗粒细胞瘤、无性细胞瘤、转移性癌等相鉴别。子宫体淋巴瘤的鉴别诊断包括炎症、癌、癌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、黑色素瘤和原始神经外胚瘤。原发宫颈淋巴瘤需要与宫颈恶性肿瘤、宫颈慢性炎症、宫颈淋巴瘤样病变等相鉴别。免疫表型检测是诊断PLFGT的重要依据，尤其是当组织形态学表现不典型时，会造成病变良恶性难定及分类困难。B 细胞淋巴瘤的肿瘤细胞通常表达CD20、CD19和CD79a等B细胞标记物，T细胞淋巴瘤的肿瘤细胞会不同程度地表达CD2、CD3、CD5、CD7和CD43等T细胞标记物。Bcl-2蛋白对滤泡性淋巴瘤的诊断具有重要意义［22］。2017年，世界卫生组织（WHO）淋巴造血组织肿瘤新分类（第4版修订版）中，依据CD10、Bcl-6和MUM-1情况，将弥漫性大B细胞淋巴瘤进一步分为非生发中心型（nongerminal center，non-GCB）和生发中心型（germinal center，GCB），由此来判断细胞起源。当形态学及免疫组织化学支持DLBCL 诊断时，应常规进行Myc、Bcl-2 和Bcl-6 的FISH 检测以除外双重或三重打击高级别B 细胞淋巴瘤。双表达Bcl-2 和Myc 蛋白的DLBCL 在non-GCB 型中多见。伴有Bcl-2 和Myc 重排的高级别B 细胞淋巴瘤多见于GCB 型［23］。伴有Myc、Bcl-2和（或）Bcl-6的高级别B细胞淋巴瘤临床需采用更强的化疗方案，且预后差。基于免疫组织化学的分型研究可为患者预后判断的准确性及个体化治疗提供重要的依据。

6 临床诊断与分期

女性生殖系统是其他部位晚期淋巴瘤常见的播散器官，因此PLFGT 应与继发性女性生殖道淋巴瘤相鉴别。PLFGT的诊断标准［4］：1）首诊时表现为女性生殖系统的1个器官或多个器官的受累（如卵巢和子宫）；2）外周血及骨髓无任何异常；3）诊断3个月内无其他远隔部位或器官受累；4）以往无淋巴瘤病史。多数研究者认为早期（包括ⅠE、ⅡE 期）淋巴瘤为原发性［24-25］。

目前，国内外通用的恶性淋巴瘤分期标准于1971年Ann Arbor 会议针对霍奇金淋巴瘤而制订，并于1973年扩展至NHL。有研究者认为，Ann Arbor 分期系统在预测预后方面不够准确，同时因NHL 的播散途径与霍奇金淋巴瘤不同，也有学者建议采用国际妇产科协会（FIGO）系统进行分期。FIGO 较Ann Arbor系统更准确地记录了其他女性生殖器官的局部受累程度。目前，多数学者建议结合FIGO与Ann Arbor以确定患者的最后分期［9］。

7 治疗

由于PLFGT 发病率低，治疗尚无统一标准［9，12］。其治疗方案的选择需要综合患者临床分期、组织学类型及年龄、生育要求、全身状况进行个体化制定。手术目的多为明确病理类型及病灶范围，确定肿瘤分期或减少肿瘤负荷。然而手术的切除范围尚存争议［3］。放疗可以作为PLFGT的治疗选择，但需根据肿瘤组织学类型、侵袭范围和患者情况综合来考虑是否放疗［9］。有研究提示，单纯放疗尽管局部控制肿瘤效果理想，但此类患者死因多为肿瘤远处转移［13］。而且，放疗后可引起卵巢不可逆的功能丧失。由此显示化疗的重要地位。化疗方案以蒽环类为基本药物的CHOP 方案在临床上最为常用。在确定淋巴瘤的分型后规范化疗是提高治愈率，使患者获得长期生存的关键。自1997年首个CD20 单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab）上市以来，B 细胞淋巴瘤的治疗进入靶向治疗时代，以R-CHOP 方案（利妥昔单抗联合CHOP 方案）为代表的靶向联合化疗方案迅速成为B细胞NHL治疗首选［9］。

7.1 原发性卵巢淋巴瘤的治疗

PONHL 术前诊断困难，因此最先采取手术切除方式，但不推荐扩大手术切除范围［20，26］。考虑卵巢淋巴瘤术中冰冻结果可能误诊［27］，术者要与病理医师充分沟通，若术中冰冻提示淋巴瘤，有生育功能要求的患者行保留生育功能手术［3］。无生育功能要求的患者，目前暂无证据表明根治性手术比单纯的子宫或附件切除术效果好［20］。手术后补充化疗是PONHL患者最为常见的治疗选择［6］。

7.2 原发性子宫体和宫颈淋巴瘤的治疗

因原发性子宫体及宫颈淋巴瘤发病率低，治疗尚无标准方案。对于局限性早期病例，可行全子宫切除联合术后补充化疗［28］，此方案可保留患者的卵巢功能。有个案报道，71岁老年女性子宫淋巴瘤患者全子宫切除后接受R-CHOP方案化疗，无瘤生存达51个月［29］。近年来，对于有保留卵巢或生育功能要求的患者，有研究者建议以化疗作为基本治疗方法［13］。也有报道，单纯接受化疗的原发性宫颈淋巴瘤患者可获得长期生存［13，30-31］。甚至有早期宫颈淋巴瘤患者经单纯化疗治愈后成功怀孕或生育的报道［30-31］。

放疗对于子宫及宫颈淋巴瘤同样有效。Frey等［28］建议对于肿瘤直径＞10 cm 或高IPI 的原发性宫颈或子宫体NHL 患者，采取化疗联合放疗的方案。一项SWOG临床试验研究中，Miller等［32］研究发现，在局限性的中高级别淋巴瘤病例中（其中所有Ⅱ期患者肿瘤直径＜10 cm），接受CHOP 方案化疗联合放疗的患者较单纯CHOP 方案化疗患者的5年生存率更高；对全部患者的10年生存期进一步分析发现，化疗联合放疗组复发间隔时间更长。另一项ECOG 研究对1 484 例局限期（其中所有Ⅱ期患者包括肿瘤直径＞10 cm 的病例）NHL 患者进行随机研究发现，CHOP 化疗联合放疗组患者的10年无瘤生存时间较单纯化疗组延长［33］。

7.3 原发性阴道及外阴淋巴瘤的治疗

对于原发性阴道及外阴淋巴瘤患者，化疗为标准治疗。对于病理类型为DLBCL的患者，推荐R-CHOP方案化疗［14，34］，R-CHOP方案尤其适用于分型为GCB型的外阴淋巴瘤患者［35］。部分患者可联合放疗治疗［35-36］。

对于复发/难治性B 细胞NHL，患者的治疗仍然面临挑战。因此，亟须其他更为安全有效的靶向治疗药物。治疗失败或复发患者，可考虑采取强化治疗联合骨髓或造血干细胞移植，也有研究报道生物调节剂（干扰素、曲妥珠单抗、抗CD20 单克隆抗体）对难治性B细胞来源的NHL有益［9］。

8 预后

目前，PLFGT暂无独立的预后风险评估系统，其预后评价仍按照IPI进行。此系统是基于患者年龄、Ann Arbor分期、血清乳酸脱氢酶水平、体力状态、结外累及部位的数量这5项因素进行综合评估。诊断为非B细胞来源的NHL患者预后更差［9］。GCB型预后优于non-GCB型［25］。Ahmad等［12］报道36例PLFGT患者的中位生存时间为70个月，1、5、10年生存率分别为91%、86%和79%。Nasioudis等［3］对697例女性生殖系统淋巴瘤患者的研究发现，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者5年生存率分别为88.6%、73.1%、80.2%和57.3%。该研究对组织学类型及解剖部位进一步分层分析发现，DLBCL、滤泡性淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、T细胞淋巴瘤及MALT淋巴瘤的5年生存率分别为74.3%、88.6%、57.0%、75.0%和100.0%。局限于卵巢、子宫体、宫颈、阴道和外阴部的淋巴瘤，5年生存率分别为70.8%、67.2%、86.6%、81.6%和70.0%。提示原发性宫颈淋巴瘤患者5年生存率更高（P=0.002，0.001，0.013）。

9 结语

PLFGT 发病罕见，临床表现不典型，可无症状而因无意发现盆腔肿块就诊，或表现为非特异性症状，如腹部不适、腹痛、腹胀、阴道出血或排液等，临床医生对于伴有B 症状的此类患者需提高警惕意识。结合影像学检查可提高PLFGT 术前诊断可能，病理形态学联合免疫组织化学染色为该病诊断、分型的关键。PLFGT 除要与继发性生殖道淋巴瘤相鉴别外，还要与原发于女性生殖系统的其他恶性肿瘤相鉴别。目前，治疗尚无统一标准，依据NHL 的治疗原则，对PLFGT患者提倡个体化的治疗方案。R-CHOP方案的应用明显提高了B 细胞NHL 患者的生存，且有患者接受单纯化疗也可获得较好的生存并实现生育。但化疗作为首选及标准治疗的有效性和安全性仍需进一步讨论。