同型半胱氨酸水平和年龄相关疾病的研究进展

李宏锦 于海洋 李亚楠 李景莉 李英杰▲

1.河北北方学院研究生院，河北张家口 075000；2.陆军第八十一集团军医院神经内科，河北张家口 075000；3.河北省张家口市妇幼保健院手术室，河北张家口 075000

高同型半胱氨酸血症（HHcy）是衰老的一个显著特征，同型半胱氨酸（Hcy）水平和年龄具有显著相关性。随着年龄的增长，HHcy的发病率显著增高[1]。HHcy可能导致多种年龄相关性疾病：心血管疾病、高血压疾病、神经系统变性疾病、脑血管疾病、听力下降、骨折、慢性肾脏疾病。5%～7%正常人的Hcy水平增高。血清Hcy水平随年龄的增长而增高，在65岁以上老年人中达（16.5±0.5）μmol/L,在75岁以上老年人中更高。Hcy水平与人的身体健康相关，其水平可能与一些内源性激素相关。Dankner等[2]在2004年一项研究显示，血清Hcy水平男性为（11.4±6.1）μmol/L，比女性的（9.3±4.5）μmol/L更高。然而，这种差异会在进入更年期后逐渐减小。

1 Hcy在多种年龄相关疾病中的作用

1.1 心血管疾病

2016年，美国心脏协会统计死于心血管疾病人群年龄在60～79岁有66%，而超过80岁的男性为84.7%，女性为85.9%。Hcy水平、年龄和心血管疾病之间呈正相关，HHcy降低心血管疾病患者的生存时间。Schnyder等[3]研究发现，Hcy水平在10μmol/L以上为心血管疾病和缺血性心脏疾病的危险因素，Hcy水平在16μmol/L以上可导致冠状动脉、外周动脉以及静脉病变。Hcy水平为ST段抬高型心肌梗死的独立危险因素[4]。一项病历对照研究[5]已经证实血清Hcy水平和冠状动脉、颈动脉、外周血管疾病的关系。HHcy与缺血性心脏疾病患者的主动脉硬化的发生有关。外周动脉疾病是动脉粥样硬化性心血管疾病的第3位死亡原因，HHcy与外周动脉疾病的发病率相关[6]。老年人易发生下肢动脉疾病，提示全身动脉粥样硬化，HHcy与下肢动脉疾病相关[7]。无论男性还是女性，Hcy水平＞14μmol/L时死于心血管疾病的风险就会增加，但HHcy的男性人群生存率更低。Jud等[8]研究发现，Hcy水平超过15μmol/L且患有下肢动脉疾病的患者约38.9%死于心血管疾病的并发症。

1.2 高血压疾病

Hcy水平与收缩压、舒张压呈正相关。男性Hcy浓度升高5μmol/L时，收缩压便会升高0.7mm Hg，舒张压也会升高0.5mm Hg。随着年龄的增长，Hcy水平变化会导致动脉硬化，HHcy是高血压患者动脉硬化的独立危险因素。Okura等[9]研究表明，在65岁以上老年人中，血清Hcy水平与动脉硬化显著相关。动物研究显示，慢性HHcy导致交感神经受刺激后收缩压升高，而对正常血压无影响[10]。Zhang等[11]研究证实，在急性心肌梗死伴有高血压疾病的住院患者中，90.4%有HHcy。心房颤动是一种常见的心律失常，高血压伴有心房颤动与不伴有心房颤动的患者相比，Hcy水平更高，动脉硬化发生率更高[12]。心房颤动的发病率随年龄的增长而增加，55～59岁人群的心房颤动发病率为0.7%，≥85岁人群的心房颤动发病率高达17.8%[13]。Yao等[14]研究发现，心房颤动患者伴有HHcy会增加左心耳附壁血栓、卒中、短暂性脑缺血的风险；有心房颤动的老年人Hcy水平高达（20.8±4.79）μmol/L，而没有心房颤动的老年人为（13.8±4.43）μmol/L。

1.3 神经系统变性疾病

65岁以上老年人最常见的痴呆类型为阿尔茨海默病（AD）。AD患者在头颅MRI表现为脑皮质萎缩和脑白质疏松，在75岁及以上的老年人中，痴呆和AD发病率持续上升，为25%～50%[15]。HHcy是AD的一个危险因素。Hcy水平＞14μmol/L的老年人在10年内脑卒中的发病率比Hcy较低的老年人高82%，AD的发病率几乎翻1倍。HHcy水平被证实与健康的非痴呆高龄（80岁以上）人群执行功能差或语言功能差相关。然而，Hcy水平与这些人群的记忆力无关。Streck等[16]研究证实，HHcy会导致患者的认知功能障碍和记忆力减退。Seshadri等[17]亦证明，Hcy增加5μmol/L，AD患病风险增加40%。在老年人中Hcy基线水平的升高，会加快AD患者颞叶萎缩速度，还会加快轻度认知功能障碍患者的全脑萎缩速度。HHcy增加高血压疾病患者对认知功能障碍的负面影响，特别是对脑白质疏松进展的影响[18]。瑞典老年研究中心一项基于人群的大数据研究显示，60岁以上老年人脑萎缩和脑白质疏松的速度随Hcy水平的增高而加快[19]。Madsen等[20]研究发现，HHcy的老年AD患者的双侧额叶、顶叶、枕叶和右侧颞叶区域的灰质厚度降低。Lee等[21]研究证明，Hcy浓度的变化与脑白质的完整性相关。以上研究证实，HHcy人群易患神经系统变性疾病。

1.4 脑血管疾病

越来越多的研究发现，脑血管疾病在痴呆和AD的发展中起着重要作用。AD是脑血管疾病和神经退行性病变共同作用的结果，老年痴呆患者多伴有脑血管疾病[22]。Hcy＞14μmol/L与主动脉粥样硬化进展相关，而主动脉粥样硬化是卒中复发的独立危险因素。老年卒中患者痴呆的风险是正常人群的两倍。一组50～75岁健康受试者的全脑灌注分析显示，Hcy水平与脑灌注呈负相关[23]。

脑白质疏松发病率随着年龄的增长而增加，44～48岁为50.9%，60岁以上为95%。相关文献报道，HHcy与男性大面积脑梗死呈正相关，而与女性无关[24]。然而，在多变量因素分析中，女性并不是负性结果的独立因素。Caso等[25]行线性回归分析显示，年龄在（76.02±12.93）岁的女性更容易出现心源性栓塞型卒中，而年龄在（72.68±13.27）岁的男性更容易出现大动脉粥样硬化性卒中和腔隙性脑梗死。在腔隙性脑梗死男性患者中Hcy水平达23.0μmol/L，在缺血性脑白质疏松患者中Hcy水平达32.8μmol/L，HHcy患者卒中后脑白质疏松患病率更高。从功能上讲，以腔隙性脑梗死、微出血、脑白质疏松、血脑屏障破坏后渗血为特征的脑小血管疾病是引发认知功能障碍和痴呆的一个重要原因[26]。伴有脑白质疏松的脑小血管疾病患者的Hcy水平较未伴有脑白质疏松的脑小血管疾病患者更高，分别为23.7、20.1μmol/L。Hcy水平不仅与脑小血管疾病相关，而且可能是脑血管疾病的预测因子[27]。一项对波士顿地区60岁以上人群调查显示，脑小血管疾病与血浆胆碱水平呈负相关，而与血浆Hcy水平呈正相关[28]。2016年，日本对年龄在（67.2±8.4）岁的人群调查显示，HHcy与腔隙性脑梗死相关[29]。Bang等[30]研究表明，HHcy与缺血性卒中和出血性卒中等脑血管疾病相关。

1.5 肾脏功能异常

不同组织的细胞功能随年龄的增长而下降。肾脏与年龄相关的结构和功能变化可导致肾小球滤过率（GFR）下降、足细胞功能障碍和细胞凋亡、肾小管再吸收和分泌能力的改变、肾小球滤过屏障障碍。GFR随着年龄的增长而下降，即使没有肾脏疾病的人亦是如此。尽管滤过分数在65岁左右保持不变，但从70岁开始滤过分数会急剧下降[31]。与18～29岁的年轻人相比，70～75岁的健康老年人仅保存完好肾单位的48%[32]。功能良好的足细胞数量逐渐减少，以及足细胞的再生能力和修复能力下降，导致肾小球滤过膜的完整性破坏，影响GFR。MTHFR基因多态性导致慢性肾病（CKD）[33]。CKD被认为是老年人心血管疾病和认知功能障碍的独立危险因素。Chen等[34]研究发现，肾功能障碍与非痴呆老年人群额、颞、顶、枕、顶叶的皮层厚度相关。肾功能受损导致尿毒症毒素硫酸吲哚酚的积累，而硫酸吲哚酚可导致神经系统变性疾病[35]。尿毒症毒素还可通过触发上皮细胞向间质细胞转移，进而导致肾纤维化，肾小球血管内皮细胞向间质细胞的转化被认为是肾病发展的关键[36]。反过来说，肾功能的下降导致Hcy代谢进一步受到损害。

Hcy水平部分由肾血浆清除率决定，肾功能的下降导致HHcy。高血压患者Hcy水平与肾血浆流量呈正相关，多数65岁以上的老年人都有一定程度的肾功能障碍。随着年龄的增长，肾小球前动脉原始细胞的增殖、肾内分流的增加和毛细血管旁路显著影响肾皮质[37]。微血管稀少、纤维化和炎症均可导致年龄相关性肾小球硬化，这些变化也会影响GFR，这可能是Hcy水平随着年龄增长而增高的原因。HHcy可进一步导致GFR下降和肾病的发展。

CKD患者发生缺血性和出血性卒中的风险增加。GFR下降和蛋白尿的出现主要集中在痴呆和认知功能障碍的患者中，认知功能衰退速度与CKD相关。维生素B12缺乏在老年人中很常见，约20%的老年人缺乏维生素B12，并且这一比例随着年龄的增长而增加。据报道[38]，超过30%的71岁以上人群存在维生素B12缺乏。随着年龄的增长，肾功能显著下降，维生素B12缺乏的概率增高，从而导致Hcy水平增高，补充叶酸能降低Hcy诱导的氧化应激和HHcy相关肾功能障碍的发病率。叶酸降低Hcy水平，进而降低NADPH氧化酶活性、保护足突细胞免受氧化功能的损害。

1.6 听力下降

听力下降为年龄相关的常见疾病之一。神经性耳聋是老年性听力下降最常见的一种类型，严重影响着老年人的生活质量。高血压疾病、糖尿病、营养不良等为老年人常见疾病，均可导致听力下降。流行病学研究表明，B族维生素及叶酸缺乏可导致血浆Hcy水平升高，与年龄相关的听力下降有关[39]。

HHcy对耳蜗血流量有不良影响，易导致内耳细胞退化，从而引发年龄相关性听力下降[40]。在CBS杂合子小鼠中，HHcy可导致耳蜗基质重建，这种重建是由Hcy诱导的耳蜗蛋白酪氨酸激酶和NOX亚基P22PHOX活化引起的。Hcy诱导的氧化应激和血管密度降低可被叶酸所抑制。Durga等[41]通过随机对照试验研究证实补充叶酸降低Hcy水平，可延缓听力下降的进展。

1.7 年龄相关性骨病

骨质疏松症是老年人中影响生活质量及预期生命的一种常见疾病。骨质疏松以骨质量下降和骨组织破坏为特征，绝经后5～10年的女性及65岁以上男性骨质疏松症的发病率显著上升，导致骨质疏松性骨折的发病率增高[42]。Jakob等[43]认为，认知功能下降会导致跌倒及骨折，骨质疏松性骨折最常见的部位是髋部、腕部和脊柱，HHcy是老年人髋部骨折的一个重要危险因素，而髋骨骨折可导致老年人死亡率显著增高。进入50岁以后，髋部骨折的发生风险每年都会增长一倍，男性骨质疏松的发病率低于女性，然而，1/3髋部骨折的老年人为男性。老年男性骨质疏松加速、骨皮质厚度降低、骨强度降低，就会导致骨折风险的增加。

Hcy的积累、B族维生素的缺乏导致骨矿化、微结构和骨代谢破坏。血清Hcy水平与骨密度呈负相关。一项横向调查显示，绝经后妇女Hcy水平和骨转化标志物及腰椎骨密度相关[44]。一项纵向研究显示，老年妇女Hcy水平与股骨颈和腰椎骨密度之间显著相关。Hcy水平＞15μmol/L的受试者尿液中的骨吸收标志物脱氧吡啶啉密度较高。接受髋关节置换术且年龄在44～86岁的骨关节炎患者中，骨中Hcy水平及SAH水平与骨结构的破坏呈正相关。SAH浓度的增加与松质骨结构的恶化有关。骨中50%的Hcy与胶原结合，影响胶原交联的形成。然而，血液中SAM和SAH水平与老年人骨质疏松性骨折的发生风险无关。叶酸缺乏可导致HHcy，MTHFR C667基因的多态性可增加骨质疏松性椎体骨折的发生率。Baines等[45]研究证明，MTHFR C667基因多态性与绝经后妇女骨折发生的风险相关，而与骨密度无关。叶酸缺乏可导致HHcy，MTHFR C667基因的多态性增加骨质疏松性椎体骨折发生率。Urano等[46]研究证明MTHFR C667基因多态性与绝经后妇女骨折的发生风险相关，而与骨密度无关。然而，Li等[47]最近发表的Meta分析结果显示，MTHFR C667基因多态性与男性和女性的腰椎与股骨颈骨密度相关。

2 结论

近年来，有许多关于年龄相关性疾病的研究，这些研究费时费力，且成本较高。然而，仍然有大量的科学家和企业家投资大量资源来开展这项研究。与其寻找青春之源，不如延长人类的健康生命年限。Hcy水平随年龄的增长而增高，60岁以上老年人应行Hcy筛查，叶酸、维生素B12会影响Hcy的代谢，因此，60岁以上老年人也应及时进行叶酸、维生素B12的筛查。此外，对于65岁以上老年人应适当补充叶酸、B族复合维生素。尽管，纠正HHcy是否可以阻止心脑血管疾病的发展目前仍不清楚，但是，降低Hcy水平可能会降低炎症和心脑血管疾病的发生风险。或许，不久的未来可能会出现能调节Hcy代谢途径中酶功能的新型药物，从而降低HHcy的发病率，降低与Hcy水平相关的年龄相关性疾病的发病率。