阿瑞匹坦治疗肿瘤化疗所致恶心呕吐的研究进展

顾秋君 陈志高

南通大学附属江阴医院药学部，江苏江阴 214400

恶心呕吐是肿瘤患者接受化疗的常见不良反应，化疗所致的恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是影响患者对化疗方案的依从性和疗效的主要干扰因素。目前，将CINV分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性5个级别。CINV的发生主要取决于化疗药物的自身因素，根据化疗药物潜在的致吐风险，可以将化疗药物分为4个等级，即高度致吐风险（呕吐发生率＞90%），中度致吐风险（呕吐发生率＞30%～90%），低度致吐风险（呕吐发生率10%～30%），轻微致吐风险（呕吐发生率＜10%）[1]。除了化疗药物的致吐因素以外，CINV的发生也与化疗方案[2]、患者的个体因素[3-4]有关，疾病因素和其他肿瘤辅助治疗也会进一步影响呕吐风险。但目前全世界仍然公认依据药物的致吐风险分层，不将其他因素纳入考虑范围。

对于化疗所致的恶心呕吐，传统的止吐药物主要为糖皮质激素和5-HT3受体阻滞剂。近年来神经激肽1（neurokinin-1，NK-1）受体拮抗剂在临床上应用广泛，阿瑞匹坦（aprepitant）是第一个获得FDA批准的用于CINV止吐的NK1受体拮抗剂，其主要作用机制是与大脑中的神经激肽-1受体结合，阻滞NK-1受体与P物质（substance P，SP）结合，从而在中枢层面抑制CINV[5]。笔者通过对阿瑞匹坦对肿瘤化疗止吐的归纳总结，为阿瑞匹坦的合理使用提供理论参考。

1 阿瑞匹坦的安全性和有效性研究

1.1 阿瑞匹坦在高致吐风险化疗中的应用

国外阿瑞匹坦Ⅲ期临床试验表明[6]，将高剂量顺铂为基础治疗的患者（n=521），随机分为阿瑞匹坦组（阿瑞匹坦联合昂丹司琼和地塞米松d1，阿瑞匹坦和地塞米松d2～3，地塞米松d4）和标准止吐方案组（昂丹司琼和地塞米松d1，地塞米松d2～4），对急性呕吐的完全缓解率为89.2% vs. 7 8.1%（P＜0.001），对延迟性呕吐的完全缓解率为75.4%vs. 55.8%（P＜0.001）。加用阿瑞匹坦的三联止吐方案对急性和延迟性呕吐的疗效优于两联方案。

国内一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的平行分组Ⅲ期临床研究[7]，接受包括顺铂≥70mg/m2化疗方案的第一周期所有患者（n=421），随机分为阿瑞匹坦组（化疗第1天阿瑞吡坦125mg，第2～3天阿瑞匹坦80mg口服）209例，标准方案组（安慰剂口服）212例。两组均接受静脉注射格拉司琼和口服地塞米松。预防CINV的总体疗效，阿瑞匹坦组显著优于标准方案组（完全缓解率为69.6% vs. 57.0%，P=0.007），对于急性期（第1天）的恶心呕吐，阿瑞匹坦方案与标准方案比较，差异无统计学意义（完全缓解率分别为79.4% vs. 79.3%，P=0.9）；而对于延迟性（第2～5天）恶心呕吐，阿瑞匹坦组显著优于标准方案组（完全缓解率为74.0% vs. 59.4%）。

现在的临床指南如癌症支持疗法多国学会（MASCC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）均推荐NK1受体阻滞剂联合5-HT3受体阻滞剂用于控制高致吐风险化疗药物，或以蒽环类化疗药物和环磷酰胺为基础的化疗方案所致的急性和延迟性恶心呕吐。总之，对于接受高致吐风险药物化疗的患者，阿瑞匹坦3日方案能有效预防化疗引起的恶心和呕吐。

1.2 阿瑞匹坦在中致吐风险化疗中的应用

在一项研究中[8]，将阿瑞匹坦联合帕洛诺司琼和地塞米松用于以卡培他滨为基础的中等致吐风险化疗方案的预防，第1天给予阿瑞匹坦125mg口服联合帕洛诺司琼0.75mg静推，地塞米松9.9mg静推，第2、3天给予阿瑞匹坦80mg口服。对急性、延迟性和整个过程的呕吐的缓解率分别为100.0%、91.1%和91.9%，阿瑞匹坦联合帕洛诺司琼和地塞米松的三药联合方案对含有卡培他滨的中等致吐风险的化疗方案有很好的预防CINV作用。

Ito等[9]报道，一项随机Ⅱ期试验表明，比较非小细胞肺癌患者使用卡培他滨为基础的一线化疗，5-HT3受体阻滞剂和地塞米松的标准止吐方案组和加入阿瑞匹坦的三联方案，阿瑞匹坦组总体完全缓解率为80.3%，对照组为67.2%。Tanioka等[10]报道一项随机研究表明，女性患者使用含有卡培他滨或伊立替康的中等致吐风险的化疗方案，阿瑞匹坦组（阿瑞匹坦、格拉司琼和地塞米松）总体完全缓解率为62.2%，高于安慰剂组（安慰剂、格拉司琼和地塞米松）总体完全缓解率的52.1%。笔者推论，对于女性患者接受中等致吐风险的化疗方案，加入阿瑞匹坦和在高致吐风险的方案中一样使用，对CINV有更好的预防效果。

CINV在第一周期的控制很重要，因为后续化疗周期出现的CINV与第一周期的恶心呕吐程度有很密切的关系[11]。MASCC和ESMO指南2016年进行了更新，将NK1受体阻滞剂联合5-HT3受体阻滞剂和地塞米松的方案推荐用于预防中等致吐风险的卡培他滨导致的急性恶心和呕吐。

1.3 阿瑞匹坦的安全性研究

阿瑞匹坦常见的不良反应为轻微头疼、疲劳、便秘、腹泻等，为NK1受体拮抗剂共有的不良反应[12]。5个随机对照试验（n=2551）[13-17]比较了阿瑞匹坦与常规治疗出现便秘、疲劳和虚弱的发生率，Meta分析显示，阿瑞匹坦组便秘的发生率显著低于常规治疗组，而疲劳、虚弱[16]的发生率高于常规治疗组。两组患者腹泻、头痛、厌食的发生率相似。有系统性的回顾评价[6]，阿瑞匹坦显著增加严重感染的发生率（从2%升高至6%），在统计学上差异有统计学意义，但还需要进一步的随机对照研究。一项荟萃分析结果显示[5]，阿瑞匹坦的标准3日疗法，患者耐受性好，其剂量不需要根据不同性别、年龄、民族或体重指标进行调整，但是需要注意的是其在儿科中使用的剂量和疗效研究，目前这方面的报道数据有限。一项对阿瑞匹坦在健康人群和肾功能受损患者的药代动力学的比较发现，肾功能不全、肾功能衰竭或血透患者，不影响阿瑞匹坦单剂量的药代动力学[18]。对轻中度肝功能损伤或肾功能损伤的患者阿瑞匹坦不需要调整剂量。

2 阿瑞匹坦药物之间的相互作用

体内阿瑞匹坦经过肝脏P450酶代谢，主要由CYP3A4酶代谢，少量通过CYP1A2酶、CYP2C9酶、CYP2C19酶代谢[19]。人体血浆中检测到了阿瑞匹坦的7种代谢产物，其生物活性弱，与NK1受体的结合力差。阿瑞匹坦对CYP3A4酶有中等抑制作用，因此会增加体内其他通过CYP3A4代谢的药物的浓度；阿瑞匹坦对CYP2C9酶有中等诱导作用，可减少经过CYP2C9酶代谢的药物浓度[20-21]。所以经过CYP3A4酶或CYP2C9酶代谢的药物可能与阿瑞匹坦发生相互作用，而且与静脉给药的药物相比，口服药物与阿瑞匹坦的相互作用更明显。

2.1 阿瑞匹坦和抗肿瘤药物的相互作用

经过CYP3A4酶代谢的抗肿瘤药物包括长春碱类、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、吉非替尼和达沙替尼。从药代动力学角度分析，阿瑞匹坦抑制了CYP3A4酶，可使通过其代谢的抗肿瘤药物血浆浓度升高，导致毒性作用的产生；但临床试验表明，阿瑞匹坦与抗肿瘤药物（如环磷酰胺、依托泊苷、紫杉醇和长春碱类）联用，在临床上未产生任何明显的相互作用[22]。环磷酰胺是前体药物，主要通过CYP2B6酶代谢为活性代谢产物4-OH环磷酰胺，CYP3A4酶在其代谢中并不起重要作用，所以通过抑制CYP3A4酶不改变环磷酰胺的有效性[23]。

目前，尚无明确的证据说明阿瑞匹坦和细胞毒药物的相互作用对临床的重要性，几乎没有出现需要调整剂量的情况。

2.2 阿瑞匹坦和糖皮质激素的相互作用

地塞米松和甲泼尼龙都是经过CYP3A4酶代谢，和阿瑞匹坦同时服用时，地塞米松的曲线下面积（AUC）增高2.2倍，口服甲泼尼龙的AUC增高2.5倍，对这些药物的药代动力学影响具有临床意义，故联用时这些糖皮质激素需减量50%[24]。然而，对非霍奇金淋巴瘤的R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙）方案，及AC（多柔比星+环磷酰胺）为基础含有泼尼松龙的化疗方案，阿瑞匹坦不会改变氢化泼尼松在患者体内的药代动力学[25]，两药联用时泼尼松的剂量无需调整。

2.3 阿瑞匹坦和阿片类药物的相互作用

阿片类药物主要被CYP3A4酶代谢，有研究表明[26]，阿瑞匹坦临床用于多次服用羟考酮控释片治疗癌痛的患者可显著改变羟考酮血药浓度水平，但无需改变羟考酮控释片的剂量。但其他阿片类药物如芬太尼、美沙酮等和阿瑞匹坦相互作用的数据有限，需要进一步研究。故临床上对给予阿瑞匹坦和阿片类药物联合治疗的患者需进行用药教育，密切监测不良反应的发生情况。

2.4 阿瑞匹坦和华法林的相互作用

华法林有R和S两个异构体，但是大多的药理活性存在于S异构体[27]。S异构体主要被CYP2C9代谢。阿瑞匹坦是CYP2C9酶诱导剂，可使华法林的血药浓度明显降低，减弱华法林的抗凝效果。建议在长期使用华法林治疗的患者在接受阿瑞匹坦3日疗法后的2周内严密监测INR，尤其是第7～10天[28]。

2.5 阿瑞匹坦和口服避孕药的相互作用

阿瑞匹坦会减少口服避孕药的AUC，推荐口服避孕药的患者在阿瑞匹坦服药期间和服药后1个月内采取第二种避孕措施[24]。

综上所述，阿瑞匹坦作为第一个被批准的NK1受体拮抗剂，联合5-HT3受体拮抗剂和地塞米松能显著改善高、中度致吐性化疗的急性和延迟性恶心和呕吐控制水平，无明显不良反应。阿瑞匹坦与大多数药物之间的相互作用对临床影响很小[29]，或几乎没有影响。地塞米松或甲泼尼龙和阿瑞匹坦联合时，会增加药物的暴露时间，需要调整剂量，但不会产生进一步的毒性反应。建议医生根据患者的化疗方案制订合理的止吐方案，注意联合用药的安全性，开展临床监测，保障用药安全。