单基因遗传性皮肤病研究的历史、现状与展望

杨勇

中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院遗传病中心，南京210042

遗传性皮肤病一般是特指符合经典孟德尔遗传规律的单基因疾病，包括常染色体遗传和性染色体遗传方式，可以只累及皮肤及其附属器，也可以并发其他系统和器官的症状和体征。广义上说，一些常见皮肤病如特应性皮炎、银屑病、白癜风等，遗传因素也在发病中占有重要作用，常被称为多基因遗传病；而皮肤肿瘤除了有遗传因素的影响，肿瘤细胞的基因突变是其发病的核心驱动力，常被称为体细胞遗传病。多基因遗传病和体细胞遗传病不是本文讨论的主要内容。

一、国际遗传性皮肤病的研究历史

过去的30 多年中，遗传性皮肤病的研究取得了很多突破性成果，大多数已经报道的疾病，如各种类型的鱼鳞病、大疱性表皮松解症（EB）、掌跖角化症和少毛症，致病基因和发病机制得到了阐明，本领域也涌现出一批耳熟能详的学者。X 连锁鱼鳞病是第一种被探明基因缺陷的遗传性皮肤病，1987年意大利学者Ballabio等［1］首先克隆了类固醇硫酸酯酶基因，并且发现X连锁鱼鳞病患者存在该基因的缺失，该病在男性中的患病率约1/6 000，是遗传性皮肤病中患病率最高的疾病之一，其中90%的患者存在类固醇硫酸酯酶基因的缺失。寻常性鱼鳞病是人类最常见的单基因遗传病之一，患病率约1/250，2006 年McLean 课题组［2］报道该病的致病基因是编码聚丝蛋白的FLG，该基因的功能缺失型突变导致皮肤屏障受损。同年，该课题组还发表论文指出，FLG 突变是特应性皮炎的主要遗传学基础，然而此论断至今仍有争议［3］。上述两篇报告FLG 基因突变的文章在皮肤科研究历史上具有举足轻重的地位，是遗传性皮肤病领域中最重要的里程碑式的工作。迄今为止，鱼鳞病的致病基因已经报道了几十种，大大拓展了皮肤科医师对鱼鳞病和皮肤屏障功能的认识。

作为皮肤科最严重的遗传病之一，EB 一直是遗传性皮肤病研究领域中的热点。单纯型EB（EB simplex，EBS）的患病率约1/50 000，1991年Fuchs［4］及Epstein［5］课题组分别发现角蛋白14 和角蛋白5基因突变可以导致EBS。 营养不良型EB（dystrophic EB，DEB）也是EB 的常见类型，1993 年Uitto课题组［6］首先确定编码Ⅶ型胶原的COL7A1基因缺陷可以导致DEB。之后McGrath JA 课题组也发现几种EB以及多种其他类型遗传性皮肤病的致病基因。2016 年我国杨勇课题组［7］发现KLHL24基因突变可以导致一种新型EBS。EB的致病基因至今已报道20 种，是研究得最清楚的一类遗传性皮肤病，最新的EB分类专家共识于2020年发表［8］。

掌跖角化症是遗传性皮肤病中一大类非常庞杂的疾病，涉及的基因已经报道了几十种，至今还没有比较公认的分类方法。国际上较常见的掌跖角化症由角蛋白9 基因缺陷导致，但是在东亚，尤其是在我国和日本，长岛型（Nagashima type）掌跖角化症的患病率约3/10 000,占据主导地位。该病由Nagashima 于1977年首先命名，Kobo 课题组［9］在2013 年首先发现该病存在SERPINB7 基因缺陷。杨勇课题组［10］2012年报道TRPV3功能增强型突变可导致Olmsted 综合征，也是近年来掌跖角化症领域影响力较大的工作。Sprecher 课题组和Kelsell课题组在掌跖角化症等多种遗传性皮肤病领域也都做出了重要贡献。

遗传性毛发疾病也是遗传性皮肤病中比较受关注的领域，尤其是各种类型的少毛症，其致病基因至今已报道20余种，Christiano课题组［11］、Betz课题组［12］、我国张学课题组［13］和张建中课题组［14］是该领域的杰出代表。

二、我国遗传性皮肤病的研究现状

遗传性皮肤病研究的进展离不开技术的进步，其中的分水岭在2010 年前后，之前的工作多是基于连锁分析、PCR 及Sanger 测序技术，而之后的工作更多是基于外显子组测序技术。在技术革新的推动下，利用丰富的遗传资源，我国遗传性皮肤病的研究进入本世纪以来取得众多重要原创性成果，至今已经探明20 多种遗传性皮肤病的致病基因，成为国际上该领域的中坚力量。这些疾病包括数种亚型的遗传性少毛症、汗孔角化症、色素异常症、白化病、掌跖角化症以及数种综合征等，下面简要介绍几项标志性工作。

反常性痤疮也称化脓性汗腺炎，是相对常见和严重的皮肤炎症性疾病，部分患者具有家族史。我国王宝玺、沈岩、张学课题组［15］合作，于2010 年确定 编 码γ 分 泌 酶 复 合 物 的PSENEN、PSEN1 和NCSTN 基因的功能缺失型突变导致家族性反常性痤疮，而γ分泌酶功能缺陷还可以导致早发型阿尔茨海默病，是学界极受关注的重要疾病。该研究的学术影响深远，是我国遗传性皮肤病中里程碑式的工作。

原发性红斑肢痛症是一种严重的疼痛性遗传病，是研究疼痛机制的经典疾病模型。2004年，杨勇与沈岩课题组［16］合作，确定该病的致病基因是编码钠离子通道的SCN9A 基因，后续的系列研究揭示该离子通道的功能增强导致疼痛阈值降低，是该病患者对疼痛更加敏感的分子机制。国际上很多课题组在此基础上开展了大量工作，共同揭示了SCN9A对于疼痛感受的关键作用，该离子通道已经成为研发新型止痛药物的核心靶点。

我国幅员辽阔，人口众多，各种遗传性皮肤病的患病率与国际上有所不同，一些疾病在国内更多见，具有一定的民族特色。汗孔角化症是我国比较常见的遗传性皮肤病，尤其是播散性浅表光线性汗孔角化症，常常有家族史，而该病在西方很少报告。2012 年张学军课题组［17］确定编码甲羟戊酸激酶的MVK基因在多型汗孔角化症中存在突变。色素性皮肤病是有色人种中比较常见的疾病，我国李明［18］和邓云华［19］课题组分别发现了两种导致遗传性色素异常症的基因。另外，我国台湾的皮肤淀粉样变研究也比较有特色［20］。

三、遗传性皮肤病的研究展望

随着Sanger测序和外显子组测序的逐步普及，遗传性皮肤病的研究经历了两个黄金时期，分别鼎盛于1990 年代和2010 年代，大多数相对常见和重要的疾病，如各种亚型的EB、鱼鳞病、掌跖角化症等的致病基因和发病机制都得到了阐明。近几年发现新型和重要遗传性皮肤病致病基因的机会在逐渐减少，本领域研究的重心逐步将过渡到非经典的遗传性皮肤病及基因治疗。

一些常见皮肤病的某些类型可以有明显的家族史，甚至符合孟德尔定律的单基因遗传方式，发现其致病基因或者易感基因的工作往往会受到学界的关注。一个经典的范例是银屑病易感基因CARD14的发现［21］，有学者在一些家族性斑块状和脓疱型银屑病中发现该基因的功能增强型突变，这大大推动了对银屑病发病机制的理解。近日McGrath课题组［22］确定凝血因子13A基因突变可以导致家族性多发性皮肤纤维瘤，相信类似的工作还会在近期不断出现。

镶嵌现象是非常有皮肤特色的科学问题。一些重要基因的胚系突变（germline mutation，即全身所有细胞都发生突变）可能导致早期死亡，因此难以见到相关基因突变导致的全身性临床表现，但是胚胎阶段部分体细胞突变的个体常可以存活，出现沿Blaschko 线分布的皮疹，可伴随其他系统损害。如最近报道的一种RHOA 基因体细胞突变引起的神经外胚层综合征，患者除了有脑白质病及头面部发育异常，还并发沿Blaschko 线分布的色素减退［23］。相信类似的工作会是近期的研究热点。另外，回复突变是一种机体自发的基因治疗方式，也常常表现为镶嵌现象。Choate 课题组［24］在雪花状鱼鳞病（ichthyosis with confetti）患者中发现的角蛋白10基因的回复突变是其中的代表性工作。

遗传性皮肤病研究的核心任务是寻找治疗的基因“靶点”，这不仅是针对遗传病本身，也对其他临床表现类似的常见皮肤病的治疗具有重大意义。基因治疗是近年来本领域的研究热点，随着干细胞、CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）/Cas9 和碱基编辑技术的发展，越来越多的重度遗传性皮肤病的基因治疗工作已经从实验室步入临床试验阶段。大多数研究者使用EB 作为疾病模型，2017 年De Luca 课题组完成了其中最具代表性的工作，即通过逆转录病毒纠正1例严重的交界型EB患儿皮肤干细胞的基因突变，在体外制备了自体人工皮肤，成功地对患儿体表80%的皮肤进行了修复［25］。我国近年来也出现了一些临床前研究，如陈婷课题组［26］通过CRISPR/Cas9 技术在DEB 小鼠模型上成功纠正COL7A1 基因缺陷。近几年国际上已经报道对EB患者进行基因治疗的Ⅰ期和Ⅱ期临床实验工作，相信其他遗传性皮肤病的基因治疗也会陆续进入临床实验阶段。

四、总结

我国学者近年来在遗传性皮肤病领域取得很多影响力较大的原创性成果，但是由于多发表在国际杂志，非本领域的皮肤科同道不易全面了解，希望本文能够拓宽他们对本领域的了解。将来，期待国内同行报道更多罕见病种［27⁃28］或者某些遗传性皮肤病的特殊临床表现，并挖掘一些具有地域或者民族特色的遗传病资源。由于学识所限，本文对一些重要事件和人物的介绍难免挂一漏万，部分学术观点也可能有失偏颇，敬请同道多批评指正。

利益冲突 作者声明不存在利益冲突