烟酸皮肤潮红反应作为精神分裂症生物内表型的研究进展☆

甘冉飘 吴桂森 陈海莹 徐丽华张天宏 王继军

精神分裂症现已存在许多特异、客观以及可量化的内表型特征[1-3]，但目前仍缺乏客观的生物学诊断标志物[4]。在诸多潜在的内表型中，烟酸皮肤潮红反应（简称烟酸皮肤反应）迟钝是较为常见的外周生物学特征[5-6]。与临床症状相比，内表型与疾病的病理生理机制有更直接关系[5]，识别有效的生物内表型特征不但有助于客观诊断，还有助于探索靶向干预等新治疗手段[6-7]。近年来，随着烟酸皮肤反应程度定量检测技术不断发展，越来越多研究结果支持其作为精神分裂症的内表型特征[8]。本文介绍目前烟酸皮肤反应检测的两种方法——目测法和经皮激光多普勒法，并综述烟酸皮肤反应迟钝作为内表型的各类证据，为其在精神分裂症临床诊疗中更好地应用提供方法支持及理论依据。

1 烟酸皮肤反应的发生原理及检测方法

1.1 原理 烟酸是一种水溶性B族维生素，接触皮肤时会引起局部皮肤潮红或水肿反应。烟酸皮肤反应的机制较为明确，当烟酸与真皮巨噬细胞和脂肪细胞，及表皮朗格汉斯细胞上特定的G蛋白偶联受体 （GPR109A/HM74A）结合，能够激活磷脂酶 A2（phospholipase A2，PLA2），水解膜磷脂，释放细胞膜上的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）。AA 在环氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2）的作用下，生成前列腺素（prostaglandin，PG）PGD2 与 PGE2，使皮肤毛细血管壁平滑肌松弛，血管扩张，进而引起局部皮肤潮红反应[9]。然而，精神分裂症患者烟酸皮肤反应钝化的机制尚未有定论。上述PG信号级联通路紊乱会导致烟酸皮肤反应减弱，早年证据表明烟酸皮肤反应钝化是由于膜磷脂代谢紊乱，AA在细胞膜中含量降低，PLA2活性增高，导致烟酸皮肤反应的敏感性降低[10]。近年研究[11-12]认为此通路上游部分的AA缺乏、编码PLA2/COX-2基因缺陷与烟酸皮肤反应钝化并无相关性，转而将研究重点转向下游：血管和/或皮肤发育障碍，血管平滑肌内PGD2信号通路脱敏，导致烟酸皮肤反应迟钝[13]。

1.2 两种检测方法 评估烟酸皮肤反应程度的常用方法有观察法和多普勒法。观察法[14]是将4种不同浓度的烟酸与患者前臂内侧皮肤接触反应后，评估者根据患者皮肤发红程度进行评分。因观察法操作简便，不受仪器、地点限制，早期在烟酸皮肤反应的相关研究中应用广泛。但这种方法受评估者、光线、患者皮肤颜色等混杂因素的影响较大，而缺少一致性。为寻求客观、定量的检测方法，MESSAMORE等[15]将激光多普勒仪器应用于烟酸皮肤反应。多普勒法是用激光多普勒流量计测得皮下血流量（PU值），代表皮肤发红的程度。8种不同浓度烟酸与前臂内侧皮肤反应，所得PU值与基础皮下血流量 （即皮肤相同位点反应前PU值）相减，用该差值绘制剂量-反应曲线，求得半最大反应浓度logEC50，即为量化的烟酸皮肤反应程度。

2 烟酸皮肤反应钝化作为精神分裂症内表型特征的证据

内表型生物学标记具有5个标准[16]：①内表型应在人群中与相应的疾病密切相关；②可在先证者的家庭成员中发现，且未发病家庭成员中具有这一内表型特征的比例高于一般人群；③可遗传；④内表型一般独立于状态，即在疾病的不同病程阶段都可以观察到；⑤在家族中，内表型和疾病共分离。本文根据这5个方面对烟酸皮肤反应钝化作为精神分裂症内表型的可能性进行探讨。

2.1 烟酸皮肤反应与疾病的相关性 MESSAMORE等[17]研究发现，与对照组相比，精神分裂症患者烟酸皮肤反应的logEC50显著升高，且对高浓度烟酸的反应程度降低。SMESNY等[18]与SUN等[14]研究均发现，首发精神分裂症患者烟酸敏感性受损，且烟酸皮肤反应钝化越明显，阴性症状评分越高。烟酸皮肤反应钝化现象似乎对精神分裂症具有较高的特异性，即与重性抑郁障碍或双相障碍患者相比，精神分裂症患者烟酸皮肤反应钝化现象发生的概率更高[8]。而且，SUN等[14]研究还发现，躁狂亚组尽管烟酸皮肤反应表现出延迟现象，但潮红反应程度更明显。

虽然烟酸皮肤反应钝化现象在其他精神疾病中也有发现，但与精神分裂症患者相比，其烟酸皮肤反应的减弱程度较小，而且相关研究样本量较小，所得结论并不一致。例如，有研究发现阅读障碍和社交恐惧症患者的烟酸皮肤反应呈现出较轻的钝化现象[19-20]，但另有研究则发现双相障碍和社交恐惧症患者对烟酸的皮肤反应过度[21-22]。此外，在神经系统疾病中，有研究纳入6例亨廷顿舞蹈病患者发现其烟酸皮肤反应可能减弱[23]，但由于样本量小，结论尚有待进一步明确。

综上，烟酸皮肤反应钝化与精神分裂症存在相关性，并具有较高特异性，使用烟酸皮肤反应作为生物标记物可以较准确地将精神分裂症患者识别出来。

2.2 在精神分裂症先证者家庭成员中的发生率 多数研究证实先证者家庭成员（未发病）的烟酸皮肤反应钝化程度高于普通人群。SHAH等[24]比较精神分裂症一级亲属组和健康对照组烟酸皮肤反应程度，发现前者的反应程度显著降低。LIEN等[25]发现，精神分裂症患者一级亲属的烟酸皮肤反应在各时间点及各浓度下的评分均低于健康对照组，而且反应减弱程度与精神分裂症患者相当。

精神分裂症患者一级亲属的烟酸钝化反应不仅在程度上表现很明显，而且钝化的发生率也显著高于健康对照。WALDO等[26]在精神分裂症患儿家长中观察到，其烟酸反应钝化现象发生率远远高于一般人群，即使用高浓度的烟酸刺激，其皮肤反应钝化现象的发生率也显著增高，而且家庭中精神分裂症先证者越多，亲属对高浓度烟酸不反应的发生率越高。LIN等[27]还发现，精神分裂症患者亲属中烟酸反应异常的发生率高于健康对照组。

2.3 烟酸皮肤反应钝化的可遗传性 现有研究表明，烟酸反应钝化现象是精神分裂症患者家族的遗传特征。WALDO等[26]调查10对精神分裂症遗传高风险父母（即家庭中有1名精神分裂症子女，且有1名一级或二级亲属的精神分裂症单侧遗传），发现烟酸皮肤潮红反应减弱的现象与感觉门控缺陷一样可遗传，且感觉门控缺陷与脂肪酸（烟酸皮肤潮红反应机制中的一环）不足共同作用，产生了精神分裂症的一系列症状。

一项关于精神分裂症患者家庭异常烟酸皮肤反应家族聚集的大型研究，基于153例患者、284名亲属和94名正常对照组的样本，估计烟酸反应异常的风险比（RR值）为 5.0，这一现象的遗传度为 0.47～0.54（P＜0.001）[27]。另有证据显示[28]，精神分裂症遗传负荷较高的家庭，无论是精神分裂症患者还是其亲属，烟酸皮肤反应钝化现象均更明显。

2.4 烟酸皮肤反应钝化生物标记是潜在的素质标记 现有证据从一定程度上支持烟酸皮肤反应钝化特征具有相对稳定性，这些证据主要来自首发和慢性精神分裂症患者的相关研究。有两项研究[10,29]给予患者补充脂肪酸或使用抗精神病药物治疗 （可能使烟酸反应正常化），治疗后仍有70%～80%的受试者存在烟酸反应钝化现象。另一项研究[30]纳入23例精神分裂症患者，在基线及3个月后检测烟酸皮肤反应，结果发现有4例（17%）基线时烟酸皮肤反应出现钝化现象，其中有3例患者（75%）在3个月后仍然对烟酸无反应，在19例基线烟酸皮肤反应正常的患者中，有5例（26%）在3个月后出现烟酸皮肤反应钝化现象。但该研究的样本量小，两次检测期间也没有对患者使用的抗精神病药物进行控制，所以存在一定的局限性。尽管如此，现有研究表明至少70%的精神分裂症患者可能在3个月内保持其烟酸皮肤反应状态。

2.5 家系中内表型和疾病的共分离 内表型和疾病共分离同遗传学中基因和表型的共分离概念一样，指携带特定内表型者表现出相应临床表型，而家系中未持有该内表型的亲属则无对应临床表现。LIN等[27]发现，与未发病的精神分裂症一级亲属相比，精神分裂症先证者中烟酸皮肤反应钝化现象的发生率更高，从侧面反映了这一内表型与精神分裂症具有共分离现象。

3 总结

诸多研究表明，烟酸皮肤反应钝化现象是精神分裂症的内表型特征，而烟酸皮肤反应具有明确的生理基础和机制，这为精神分裂症的病因学研究提供了重要线索。如参与其中的蛋白质和化学物质AA、COX等，也在免疫、炎症反应和氧化应激过程中起着重要作用[31]。因此，精神分裂症患者烟酸皮肤反应钝化可能与炎症和氧化应激假说存在共同的生物学基础[32]。

目前，烟酸皮肤反应检测方法和结果评价指标并不一致，这在很大程度上限制了相关研究结果的推广和应用。观察法最大的优点在于简便易行，且具有数十年研究数据的支持，而多普勒法的优势在于量化烟酸皮肤反应程度。但两者的劣势也很明显，首先，观察法结果为非定量数据，能提供的信息有限，且评估主观，易受到环境（如光线、肤色等）和人为因素的影响，而多普勒法需要依赖于激光多普勒仪，操作步骤繁琐，无前期数据可以参考，且与观察法的数据并不同源 （前者是血流速度，后者是皮肤发红程度）。未来研究需进一步将烟酸皮肤反应测试标准化，实现其在精神分裂症诊疗中的量化，并进一步提供其作为精神分裂症内表型的生物学证据，有望为临床提供精神分裂症早期识别的工具，以及早期干预靶点[33-35]。