慢性精神分裂症患者关联性负变波幅与认知功能的关系☆

蒋凯 王丹 陈敏 翟金国郭馨心

事件相关电位（event-related potentials，ERP）可以反映大脑认知过程中的各种思维活动[1]。其中事件相关电位关联性负变（contingent negative variation，CNV）与动作准备、注意期待等认知功能密切相关[2]。有研究发现精神分裂症患者同健康受试者相比，CNV波幅降低[3-4]。认知神经科学治疗研究（cognitive neuroscience therapy research，CNTRICS）推荐点模式期望（dot pattern expectancy，DPX）任务为衡量目标维持能力的新工具[5-6]。DPX是一个连续性任务，可分析被试对上下文信息处理的敏感程度[7]。本研究利用DPX任务诱发CNV波，分析CNV波幅与认知功能的相关性，为评价认知功能受损程度、评估药物疗效评价等方面提供客观可靠的神经电生理指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2018年10月至2019年4月在济宁市精神病防治院住院治疗的慢性精神分裂症患者。入组标准：①符合 《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）精神分裂症诊断标准；②18～45岁，发病年龄＞18周岁；③病程＞2年；④汉族，右利手；⑤小学及以上文化水平，成人韦氏智力量表测评显示智力正常；⑥视力或矫正视力正常。排除标准：①曾患脑器质性疾病、脑外伤或其它神经系统疾病；②有毒品、酒精或其它药物滥用史；③有其他原因引起的继发性精神病性症状者；④有无抽搐电休克治疗史。共收集35例慢性精神分裂症患者，由于脑电数据不佳剔除6例，实际完成29例。

对照组来自2018年10月至2019年4月本单位职工及职工家属。入组标准：①无精神疾病史及家族史；②近期没有遭遇重大生活事件，近2周未服用药物或酒精；③18～45岁；④汉族，右利手；⑤小学及以上文化水平，成人韦氏智力量表测评显示智力正常；⑥视力或矫正视力正常。排除标准同研究组。共收集32名对照，由于脑电数据不佳剔除2名，实际完成30名。

1.2 研究方法

1.2.1 ERP任务范式 DPX任务范式的线索刺激分为目标线索刺激A（cueA）和非目标线索刺激 B（cueB），线索刺激A、B诱发的CNV波幅分别为CNVA、CNVB。DPX任务范式的探针刺激分为目标探针刺激X（probeX）和非目标探针刺激Y（probeY）。线索刺激A后出现探针X时（AX条件，占70%），被试做出目标反应（在键盘上按数字“8”），对所有其他条件（AY，占 12.5%；BX，占 12.5%；BY，占 5%）做出非目标反应（在键盘上按数字“9”）[8-9]。共240个试次分4部分完成。每个试次从持续350 ms的固定标志“+”开始，然后是持续1000 ms的线索刺激，接着是持续2000 ms的空白延迟，最后是持续500 ms的探针刺激。每个试次之间有 1600～1650 ms的白间隔屏幕[10]。

1.2.2 ERP数据采集 在被试进行DPX的同时采集脑电图（electroencephalogram，EEG）。使用 64电极脑电图，标准10-20 系统（德国 Gilching，BEAD），带通率 0.01～100 Hz，500 Hz采样率。双侧乳突为参考电极，左眼上下方贴电极记录垂直眼电图（EOGS），双眼外冠处贴电极记录水平眼电图（HEOG）作为基线。各电极阻抗维持在5 kΩ以下。

1.2.3 ERP数据处理 使用Curry 7s分析软件对线索阶段和探针阶段的ERPs分别进行离线分析。以全脑64电极的平均值为参考。预处理包括0.01～30 Hz范围滤波，眼动校正，截取CNV波分析的时间窗为线索刺激呈现前200 ms至线索刺激呈现后3000 ms。基线设置为线索刺激呈现前200 ms的CNV波幅平均值，对预处理后的可用波幅进行叠加平均。根据CNV产生的时间，把时间窗定为线索刺激呈现后 2750～3000 ms，参考以往研究[10]取 CP3、CPZ、CP4电极的CNVA、CNVB波幅，然后计算其差异波CNVB-A（用CNVB减去 CNVA）。

1.2.4 认知功能评定 评估认知功能采用MATRICS成套公认神经认知功能测验 （MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）（中文版）。本研究选择连线测验（trail making test，TMT）、符号编码测验 （brief assessment of cognition in schizophrenia：symbol coding，BACS SC）、持续操作测验（continuous performance test-identical Pairs，CPT-IP）这3项反映注意维持能力较好的检测项目进行分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0对数据进行分析。两组年龄、MCCB结果等比较用独立样本t检验，性别等比较采用检验，两组之间CNVA波幅、CNVB波幅、CNVB-A波幅比较采用重复测量方差分析，分组作为组间因素，3个电极作为组内因素。研究组脑电数据与认知功能相关性采用Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料 研究组和对照组年龄（t=0.365,P=0.142）、性别（=0.153，P=0.696）、婚姻状况（=0.017，P=0.896）、受教育年限（t=-1.154,P=0.268）、智力量表评分（t=-1.173,P=0.389）差异均无统计学意义。见表1。

2.2 认知功能 研究组持续操作 2D （t=-6.612，P＜0.001）、持续操作 3D（t=-5.519，P＜0.001）、持续操作 4D（t=-4.999，P＜0.001）、持续均数（t=-6.944，P＜0.001）、连线测试（t=-4.410，P＜0.001）、符号编码（t=-7.389，P＜0.001）测验得分低于对照组，差异有统计学意义。见表2。

2.3 CNV波幅 两组 CNVA、CNVB、CNVB-A波幅分组效应均无统计学意义（P＞0.05），电极主效应均无统计学意义（P＞0.05），电极与分组无交互作用（P＞0.05）。

2.4 研究组脑电波幅与认知功能相关性分析 研究组CPZ位点的CNVA波幅与持续操作2D得分呈负相关（r=-0.388，P=0.034），CNVB波幅与连线测试得分呈负相关（r=-0.425，P=0.008）。CP3、CP4、CPZ位点CNV波幅与认知功能各测验均无统计学相关性（P＞0.05）。

3 讨论

本研究显示，慢性精神分裂症患者认知功能各项得分均差于对照组，提示其存在认知功能损害。陈大春等[11]、周亚楠等[12]研究均发现精神分裂症患者认知功能受损。ALBUS等[13]研究发现精神分裂症患者即使在疾病的稳定期，认知功能损害也持续存在。本研究结果与以上研究基本一致，说明慢性精神分裂症患者认知功能受损。

本研究未发现慢性精神分裂症患者CNV波幅与对照组有明显差异。LI等[14]研究发现，慢性精神分裂症患者同健康受试者相比，CNV波幅降低。而KIRENSKAYA等[5]比较慢性和首发精神分裂症患者事件相关电位CNV，只有慢性精神分裂症患者的额叶CNV波幅明显下降。本研究与既往关于精神分裂症患者CNV波幅的研究结果不一致，分析原因可能有：①不能排除脑电波幅受药物的影响，既往研究发现CNV波幅会受具有抗胆碱能作用的抗精神病药影响[15]；②有研究指出CNV波幅是精神分裂症的状态性指标，其波幅会随着患者病情的好转而升高[16]；③研究选取的电极位点不同，精神分裂症患者额叶大脑体积改变及神经递质紊乱是重要的病理生理基础[17]，POPPE等[18]研究指出大脑背外侧前额叶受损时，DPX任务范式诱发的CNV波幅降低。分析这些原因，提示以后研究需要对更多的电极进行分析，位于额叶的电极可能更具有研究价值，同时以后的研究设计中不仅要考虑药物对脑电的影响，也要考虑患者病情的影响。

本研究结果显示，慢性精神分裂症CPZ点CNV波幅和认知功能得分呈负相关，由于CNV波为负向波，所以认为认知功能越差，CNV波幅越低。董小帝等[19]研究发现首发精神分裂症患者CP3位点的CNV波幅与持续操作测验中的CPT2、CPT均数、TMT、符号编码测验、范畴流畅测验得分均呈负相关。这提示精神分裂症患者CNV波幅在一定程度上反映患者的认知功能水平，即认知功能受损越小，CNV波幅越大。既往评价认知功能损伤程度，主要依据神经心理测试量表，但是量表检测具有主观性强、受个人因素影响大的缺点。相比之下，CNV具有受测试者主观性影响小，不受年龄、文化等因素影响的优点。本研究结果证实CNV作为检测认知功能的电生理指标具有重要研究价值。

表1 研究组与对照组社会人口学资料

表2 研究组与对照组认知功能

综上，虽然本研究并没有发现慢性精神分裂症患者CNV波幅与对照存在差异，但本研究证实慢性精神分裂症患者存在认知功能损害，其损害程度与CNV波幅呈负相关。目前采用DPX任务诱发CNV，并分析CNV与认知功能相关性的研究极少，本研究能为探索精神分裂症认知功能受损的电生理指标提供客观证据。本研究存在一定不足，李喆等[20]研究发现缺陷型精神分裂症患者同健康对照相比CNV波幅明显减小，而非缺陷型精神分裂症患者CNV波幅同健康对照无明显差别，本研究未能考虑到临床症状、临床分型以及病程对CNV波幅的影响。提示下一步研究需要纳入病程、临床症状等更多相关因素进行分析。