男性骨质疏松症药物治疗现状与展望

李辉 刘焕兵

南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006

随着我国人口老龄化程度的加剧，老年人口不断增多，男性骨质疏松(male osteoporosis，MOP)日渐成为重要的公共卫生问题。据调查显示，我国50岁以上男性人群MOP的总体患病率为22.5%，其中骨折发病率为13%，高于前列腺癌，不同地区及年龄段患病率不同，但总体保持上升趋势。预计到2050年我国骨质疏松症患者将达到2.12亿，同时因骨质疏松骨折所产生的医疗费用将达到1.8万亿[1-2]。一项荟萃分析[3]显示，MOP骨折的危险因素主要为年龄增长、低体重、身体活动减少、吸烟、使用皮质类固醇激素或雄激素剥脱治疗。尽管患病率不断上升，但对于MOP的治疗仍未得到充分重视。以下就MOP药物治疗作简要综述，旨在提高认识。

目前，钙剂加维生素D仍作为基础治疗，双膦酸盐、锶盐、甲状旁腺素制剂、核因子-κB受体配体(RANKL)活化剂、骨硬化蛋白单克隆抗体、选择性雌激素调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)等有证据支持其用于MOP的治疗。同时组织蛋白酶K抑制剂、雄激素受体调节剂、Abaloparatide等也有望应用于男性骨质疏松患者，以提高骨强度、降低骨折发生率及改善生活质量。

1 维生素D与钙剂

维生素D能够调节钙结合蛋白及钙调蛋白基因的表达，促进肠钙吸收，同时作用于肾小管，促进肾脏对钙离子的吸收，对于维持钙离子的正平衡具有重要作用。此外对骨转换及骨骼矿化具有重要调控作用[4]。一项荟萃分析[5]结果显示补充钙和维生素D可使总骨折风险降低15%，髋部骨折风险降低30%，并支持将维生素D合并钙剂作为减少中老年骨质疏松骨折风险的基本用药。但是单纯补充维生素D或者钙剂却没有得出同样的结果[6]。对于60岁以上骨质疏松人群来说具有明显的成本效益[7]。但是对于没有维生素D缺乏、骨质疏松或者先骨质疏松后骨折的社区人群补充维生素D加钙剂并没有带来获益，甚至将增加肾结石的风险[8]。目前推荐19～70岁男性每日补充钙剂1 000 mg、维生素D 600U，年龄大于70岁的男性每日补充钙剂1 200 mg、维生素D 800U[9]。严重骨质疏松或肝肾功能不全者可补充活性维生素D，骨化三醇的推荐剂量为0.25～0.5 μg/d，阿法骨化醇的推荐剂量为0.25～1.0 μg/d[10]。需要注意的是，定期监测血钙及尿钙浓度，对避免药物过量(如骨化三醇)引发的高钙血症或高尿钙症有提示作用，以保证治疗的安全性[11]。

2 双膦酸盐

双膦酸盐的主要作用是抑制破骨细胞法呢基二膦酸合酶，使APPPI积累以及抑制蛋白质的异戊稀化，并阻止其ATP正常代谢，最终引起破骨细胞凋亡。还可通过其他途径影响破骨细胞聚集、分化和吸收活性从而抑制骨吸收，减少骨骼相关事件的发生[12]。

2.1 阿仑膦酸钠

可提高MOP患者骨密度(bone mineral density，BMD)并降低骨折风险。一项为期2年的RCT研究证实，阿仑膦酸钠组(10 mg/d)的腰椎、股骨颈、全身BMD与基线相比分别增加(7.1±0.3)%、(2.5±0.4)%、(2.0±0.2)%(P均<0.01)，与安慰剂组相比差异有统计学意义(P<0.01)，同时阿仑膦酸钠能够有效减少椎体骨折的发生(vs 安慰剂组，P=0.02)[13]。另一项头对头多中心RCT研究[14]证实阿仑膦酸钠每周1次提高BMD、降低骨转换标志物(bone turnover markers，BTMs)等效于每天1次。

2.2 唑来膦酸钠

对骨骼的亲和力及作用时间最长，允许每年给药1次，利于提高对治疗的依从性[12]。一项为期24个月的多中心RCT研究[15]证实了唑来膦酸钠(5 mg/年)可使骨折风险降低67 %，并且中重度椎体骨折明显低于安慰剂组(P=0.03)。同时，腰椎、股骨颈等的BMD增加以及血清BTMs下降均有统计学意义。另一项RCT研究[16]证实了唑来膦酸钠和阿仑膦酸钠抗骨质疏松效果相似，且患者更愿意接受前者。目前认为唑来膦酸钠开始治疗的6年内骨密度呈时间依赖性增加，超过6年获益减少，低骨折风险患者可考虑停药[17]。

2.3 利塞膦酸钠

能够有效增加腰椎、股骨颈等的BMD，降低骨折风险。在一项多中心RCT研究[18]中，利塞膦酸钠(35 mg/周)治疗3个月时 BTMs下降(P<0.01)，6个月时BMD较安慰剂组增加2.6%(P<0.01)，2年后利塞膦酸钠组相比安慰剂组的腰椎、股骨颈BMD增加4.6%(P<0.01)，且不良事件相似。而另一项观察性研究[19]提示利塞膦酸钠治疗的前2～3年骨密度明显增加，5年后股骨颈、髋部BMD下降接近基线水平，但腰椎例外。

2.4 其他双膦酸盐

有关帕米膦酸钠(150 mg/d)、伊班膦酸钠(150 mg/月)的RCT研究[20-21]同样展现了两者提高MOP患者腰椎、股骨颈、髋部BMD的有效性，且耐受性较好。

综上，关于双膦酸盐的RCT研究均证实其增加骨折敏感部位BMD的有效性，并减少椎体骨折风险，但对于降低非椎体风险缺乏充足的临床证据[13,15,18]。与其他药物不同的是，双膦酸盐存在“药物假期”。但“药物假期”需根据患者骨折风险而定。目前建议，对于低风险患者(开始用药时没有达到治疗标准)用药3～5年后可停药；而对于高风险患者(髋部T评分≤-2.5；既往有脊柱或髋部骨折病史)应用“药物假期”说法不合理，应使用双膦酸盐治疗6～10年，定期评估治疗效果。需要引起注意的不良事件有颌骨坏死、房颤、食管癌、不典型股骨骨折等，尤其是长时间使用双膦酸盐治疗的患者[22-23]。

3 甲状旁腺素制剂

特立帕肽[rhPTH(1-34)]是首个促进骨合成代谢类药物。特立帕肽能够抑制骨硬化蛋白产生，激活Wnt通路，促进成骨细胞分化和激活；同时增加成骨细胞数量、减少凋亡[24]。一项为期72周的多中心RCT研究(TOWER研究)[25]结果提示特立帕肽组累计新发椎体骨折发生率为3.1%、安慰剂组为14.5%(P<0.01)，腰椎、髋部和股骨颈BMD分别比安慰剂组增加6.4%、3.0%和2.3%(P<0.01)。TOWER研究亚组分析(包括年龄、椎体骨折数量和等级、骨转换标志物水平、肾功能水平)显示特立帕肽在具有不同程度骨折风险患者中抗骨折效果具有一致性[26]。另一项关于性别亚组分析的研究[27]证实使用特立帕肽治疗12个月后腰椎、股骨颈BMD以及骨转换标志物在男性和女性中无明显差异。此外，特立帕肽在停药后仍能持续减少骨折风险、增加骨密度。ExFOS研究(EFOS研究的拓展研究)评价了特立帕肽(20 μg/d)停药后效应，其中治疗18个月，停药随访24个月。与前6个月相比，24～30个月时骨折发生率下降51%(P=0.01)、36～42个月下降73%(P<0.01)。同时改善患者背痛和生存质量[28]。

4 核因子-κB受体配体(RANKL)活化剂

狄诺塞麦是首个批准用于治疗骨质疏松症的生物制剂。众所周知，RANK/RANKL信号通路活化在骨代谢中发挥着重要作用。两者结合可促进破骨细胞成熟、增殖、活化，导致骨吸收作用增强[29]。狄诺塞麦为靶向RANKL单克隆抗体，能阻止RANKL和RANK结合，抑制破骨细胞骨吸收[30]。一项为期24个月的国际多中心研究(ADAMO研究)，前12个月为RCT研究，后12个月为开放标签研究。12个月后治疗组(60 mg/6个月)腰椎、股骨颈、髋部BMD分别增加5.7%、2.1%、2.4%(各组调整后P≤0.0144 vs安慰剂组)，血清I型胶原羧基端肽(CTX)浓度减少60%(P<0.01)，不良事件组间差异无统计学意义[31]。后12个月分为交叉治疗组、延长治疗组。24个月后延长治疗组腰椎、股骨颈、髋部BMD分别累计增加8.0%、3.4%、3.4%(P均<0.01)，CTX仍然低于基线水平50%(P<0.01)；交叉治疗组分别增加4.9%、1.9%、1.7%(P均≤0.01)，CTX低于基线水平59%(P<0.01)[32]。上述研究提示狄诺塞麦治疗的有效性。然而，需要担忧的是“停药后反弹效应”，主要表现为破骨细胞活性增加，血清骨转换标志物水平升高[33-34]。此前欧洲钙化组织协会发布了停用狄诺塞麦立场声明，鉴于停用后多发性椎体骨折风险增加，应使用5年后重新评估，低风险者停药后应转换使用双膦酸盐治疗，高风险者应继续使用狄诺塞麦至10年疗程而不是使用替代药物[35]。

5 锶盐

雷奈酸锶是2004年上市的首个具有双重抗骨质疏松作用的药物。雷奈酸锶的主要作用为促进成骨细胞增殖分化、增加骨形成，同时抑制破骨细胞骨吸收[36]。一项多中心RCT研究(MALEO研究)结果[37]证实，治疗组2年后腰椎、股骨颈、髋部BMD相较于安慰剂组分别提高9.8%、3.3%、3.7%(P均<0.01)。同时可改善睡眠、疼痛情况，提高生存质量，其中最常见的不良事件为高血压。另一项开放标签研究[38]证实治疗1年后雷奈酸锶比阿仑膦酸钠对于腰椎、髋部部位的BMD分别增加22%(P=0.033)、23%(P=0.002)，且身体高度缩小更少(P=0.026)。但在分析结果时需谨慎，因 Sr置换骨骼中Ca，而出现BMD升高的假象。然而，最令人担心的是其安全问题。以下有两项研究揭示了雷奈酸锶能增加心脏风险事件。其中Ringe等[38]研究报道了雷奈酸锶组心脏事件发生率为8.7%高于安慰剂组的4.6%。同样TROPOS研究发现雷奈酸锶严重不良心脏事件绝对风险增加2%，主要为心力衰竭和心肌梗死。另有来自关于使用雷奈酸锶安全的报告提示其心肌梗死绝对风险增加了0.6%。鉴于此，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会部分专家认为应该暂停其注册[39]。针对以上风险有必要进一步完善临床研究，探讨雷奈酸锶在骨质疏松治疗过程中的总获益。

6 骨硬化蛋白单克隆抗体

罗莫索单抗是首个批准用于骨质疏松治疗的骨硬化蛋白单克隆抗体。骨硬化蛋白可通过包括Wnt/β-链蛋白经典信号通路在内的不同途径抑制骨形成和促进骨吸收。故罗莫索单抗兼具促进骨形成和抑制骨吸收的双重作用[40]。已有多项RCT研究证实了罗莫索单抗在绝经后女性中应用的价值[41-42]。一项3期临床RCT研究[43]证实罗莫索单抗治疗6个月时BMD增加，具有统计学意义(P=0.0033 vs安慰剂组)。治疗12个月后，罗莫索单抗组比安慰剂组的腰椎、股骨颈、髋部BMD分别增加10.9%、2.4%、3.0%(P均<0.01)。同时CTX出现统计学意义下降(P<0.01)。组间耐受性无差异。与绝经后女性研究结果相似，罗莫索单抗在MOP中的应用同样表现出良好的疗效。

7 选择性雌激素受体调节剂

雌激素受体分布具有区域差异，骨组织中松质骨以β受体为主，密质骨以α受体为主。SERMs通过β受体作用于雌激素反应元件时起纯抑制性作用，抑制骨转换，防止微结构破坏。通过α受体起部分激动作用，增加皮质骨BMD[44]。一项为期24个月多中心RCT研究将1 392名前列腺癌雄激素剥脱性治疗(ADT)患者随机分成托瑞米芬组(80 mg/d)和安慰剂组。研究结果显示托瑞米芬组腰椎、股骨颈、髋部BMD分别增加1.6%、0.2%、0.7%，安慰剂组分别下降0.7%、1.3%、1.3%，组间差异有统计学意义[45]。治疗2年后托瑞米芬组骨折发生率2.5%、安慰剂组为4.9%，骨折风险降低50%(P<0.05)，BTMs亦出现统计学意义下降(P=0.031)。不良事件方面，托瑞米芬组血栓风险(2.6%)大于安慰剂组(1.1%)，其他不良事件发生率相似[46]。综上，托瑞米芬应用于接受ADT治疗患者能够显著提高BMD，减少骨折发生风险，是否用于无性腺抑制MOP患者尚待进一步研究。目前FDA并未批准用于MOP患者。

8 雄激素及选择性雄激素受体调节剂

睾酮替代治疗能够有效提高性腺功能减退MOP患者的BMD，其机制主要为经芳香化酶转化为雌激素，此外也可直接作用于成骨细胞，两者共同促进骨合成代谢[47]。一项为期1年的RCT研究将211例性腺功能减低患者分成睾酮凝胶组(初始剂量为5 g/d，以后参照年轻男性血清睾酮水平动态调整剂量)和安慰剂组，1年后治疗组腰椎小梁容积骨密度(vBMD)和估计强度较安慰剂组分别增加6.8%、8.5%(P均<0.01)，在髋部表现出同样疗效(P均<0.01)，但其增加程度不如脊柱明显。以上两者变化与血清中总睾酮、雌激素浓度呈正相关[48]。另一项研究证实低剂量睾酮同样有效[49]。虽然睾酮替代治疗能够有效提高性腺功能减退MOP患者BMD，但减少骨折发生风险仍缺乏充足证据[47]。美国内分泌学会2012版《男性骨质疏松》指南推荐睾酮替代治疗时应合并使用具有抗骨质疏松骨折疗效药物，特别是高骨折风险患者[50]。并在以下情况不推荐使用：高风险(乳腺癌、转移性前列腺癌)、中高度风险(未评估的前列腺结节、PSA>4 ng/mL、HCT>48%、难以控制的心衰等)。需要注意的是，现有的证据难以说明其增加心血管、静脉血栓、诱发前列腺癌等风险[51]。鉴于睾酮替代治疗的不良反应，选择性雄激素受体调节剂(SARMs)似乎是理想的选择。SARMs具体对不同组织产生选择性作用机制仍不十分清楚，可能与组织特异性5α-还原酶活性有关。在临床前试验阶段，SARMs可预防卵巢切除和阉割大鼠骨质流失，增加骨强度。但仍未有相关药物开展抗骨质疏松治疗的临床研究[52]。相关研究进展值得拭目以待。

9 组织蛋白酶K抑制剂

组织蛋白酶K由破骨细胞分泌的一种半胱氨酸蛋白酶，主要水解骨基质中有机成分-I型胶原蛋白，导致骨微结构破坏。奥当卡替(odanacatib，ODN)为目前临床证据最为充足的选择性组织蛋白酶K抑制剂。已有多项研究证实其在绝经后女性中的良好疗效[53]。同时在PK/PD及最大抑制分数方面老年男性与绝经后女性无临床差异[54]。一项为期2年的RCT研究将292名MOP患者随机分成ODN组(50 mg/周)和安慰剂组。2年后ODN组腰椎、髋部BMD较基线分别增加6.9%、1.9%(vs 安慰剂组P<0.01)，同时ODN显著降低骨吸收标志物(vs 安慰剂组，P<0.01)，不良事件无统计学意义[55]。故ODN在MOP患者中的应用前景值得期待。

10 用药顺序与联合治疗

随着骨质疏松治疗药物的不断增多，各种药物之间的序贯治疗对于持续增加骨折敏感部位BMD、减少骨折风险尤为重要。现有证据表明，首次接受抗骨质疏松治疗建议使用促进骨合成代谢类药物-特立帕肽，而不是抗骨质吸收类药物，当然合并性腺功能减退者可加用睾酮。如果首次使用抗骨质吸收类药物-双膦酸盐、狄诺塞麦等，当需要转换为特立帕肽治疗时会出现短暂快速的BMD下降甚至接近基线水平，导致骨折风险增加，尤其是近10年出现过骨质疏松性骨折的患者[56-57]。一项随机对照研究[58]证实了从特立帕肽过渡为狄诺塞麦表现为BMD持续增加，而狄诺塞麦转换为特立帕肽则出现BMD短暂快速下降。对于联合治疗，即抗骨质吸收+促进骨合成代谢药物，现有的证据似乎并没有显现出明显优势。阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠分别联合特立帕肽治疗，联合治疗组与特立帕肽治疗组BMD增加相似或低于特立帕肽治疗组[17，59]。例外的是，一项为期2年的随机对照研究证实了狄诺塞麦与特立帕肽联合治疗后腰椎、股骨颈、髋部的BMD增加明显高于狄诺塞麦、特立帕肽单独治疗，差异有统计学意义，可考虑作为骨折风险最高人群治疗方案[60]。

11 展望

对男性骨质疏松的产生机制及病因的认识已取得重要进展，但基于BMD或FRAX诊断证据仍不如绝经后女性充分，因此在男性中建立最优化的具有成本效益的治疗阈具有十分重要的意义，以提供充足证据减少骨折风险。目前上市的抗骨质疏松药物大多首先在绝经后女性中开展大型RCT研究，然后在MOP患者中开展持续时间短、较小型的RCT研究，终点以BMD为主要结果，而非减少骨折风险，难以体现MOP患者的特殊性及产生最优化的治疗方案。对于MOP而言，具有双重调节作用的罗莫索单抗、组织蛋白酶K抑制剂、新甲状旁腺素制剂可能具有更大的治疗潜力。同时SARMs的开发利用将为MOP患者带来更特殊的意义。