骨质疏松症的中医病因病机认识与治疗进展

梁伟乔 钟诚 李宇明

1.暨南大学附属江门中医院，广东 江门 529000 2.中山大学附属江门医院，广东 江门 529000

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨量减少，骨组织纤维结构退化为特征，表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂，进而导致骨的脆性增加，骨力学强度下降，载荷承受力降低，易于发生细微骨折或完全骨折的一种全身性骨代谢疾病[1]。随着经济的发展、生活方式的改变、人均寿命的延长及老年人口的不断增加，OP的发病率呈逐年增加的趋势，目前西医预防与治疗OP的方法主要包括饮食干预、运动疗法和药物治疗[2-3]，治疗药物主要分为基本补充剂、抗骨吸收药物和促骨形成药物[4]。但随着实验研究的发现，OP的危险因素多种多样，国内外学者均认为与年龄、性别、体质、营养、运动、生活方式等多因素有关[5]，因此，OP的治疗也是多样性的，且西药治疗OP仍然存在着药物不良反应、患者不耐受以及一些药物疗效的不确切等问题[6]。近年来，随着中医自身的不断发展，保持自身内涵的同时结合现代科技，中医对骨质疏松症的研究日益增多，采用中医药治疗OP突显了其独特的优势，并取得了一定的成果。本文将从口服中药、针法、灸法、推拿、外敷涂擦等几方面介绍近年来中医对OP的研究概况。

1 骨质疏松症的中医认识

骨质疏松症在祖国医学中属于“骨痿”“骨枯”“骨极”范畴，《内经》中提及：“五脏所主…肾主骨”，故中医认为人体骨骼问题与肾息息相关。《医经精义》说：“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所合也。髓者肾精所生，精足则髓充，髓充者则骨强”，其认为骨骼的生长有赖于骨髓的滋养，而骨髓为肾精所化，故只有肾中精气充沛，骨骼才能得以充实有力，故有《仙传外科集验方》说的“肾实则骨有生气”。所以中医理论系统通过“肾精-骨髓-骨”将肾与骨的生理病理密切联系在一起。《灵枢·经脉篇》说：“足少阴气绝，则骨枯，…，骨不濡则肉不能著也，骨肉不相亲则肉软却……发无泽者骨先死”，这明确指出了骨质疏松症的根本病机为肾气虚损。因此，各种原因引起的肾虚均会导致肾精不足，骨髓无以化生，骨骼无以充养，致使骨骼脆弱无力，故有“肾气乃伤，高骨乃坏”(《素问·生气通天论》)。“肾者，水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿”(《景岳全书·痿证》)。骨痿不仅和肾密切相关，“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也”(《素问·痿论》)。骨骼的运动全靠筋脉的附着，脾胃生化无力，不能濡养筋脉，使得骨髓失养，最终也可以导致骨痿。“五损损于骨，骨痿不能起于床”(《难经·论经脉十四难》)更指出，骨痿与五脏皆相关。笔者纵观中医系统的各种论著，均有指出骨痿的发生与五脏虚损皆相关，甚至与瘀血、外邪等致病因素相关，但笔者认为其发生最根本的原因是肾虚，在各大论著里面描述骨痿发病机制最多的也是肾虚，这也从侧面反映出该病因的重要性。在治疗上，中医一直以“实则泻之，虚则补之”为基本原则，《内经》中明确提出了“骨痿者补肾以治之”的治疗原则，肾虚分为肾阴虚、肾阳虚、肾气虚、肾精虚，《医经精义》：肾藏精，精生髓，髓生骨。此明确指出肾精乃是骨骼的内在化生之源，肾精亏虚，阴液可以不足，阳气可以无以化生，所以阴虚、阳虚、气虚只是骨痿的外在症状表现，归根到底还是肾精亏虚所致，因此补肾益精为其正治，亦是治病必求其本的原则体现。

2 骨质疏松症的中医治疗

2.1 口服中药

近年针对OP研究发展比较快的中药分别有淫羊藿、巴戟天、补骨脂、杜仲等。淫羊藿苷(icariin，ICA)是补益中药淫羊藿的主要活性成分之一，具有温阳补肾、强筋健骨、祛风除湿等功效。骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)与机体内的骨形成和损伤后的修复密切相关[7]。Qin等[8]通过实验研究发现，ICA能够诱导BMSCs向成骨方向分化，其作用机制可能是能通过激活细胞外信号调节激酶ERK和p38来促进BMSCs增殖，MAPK信号通路进一步导致其下游转录因子ELK1和c-myc的上调。Liu等[9]则研究出ICA治疗骨质疏松症的机制是通过阻断Notch信号通路抑制PPARγ、C/EBPα和FABP4 mRNA的表达，抑制间充质干细胞向脂肪细胞分化，进而促进其向成骨细胞方向分化。Li等[10]用巴戟天胶囊(MOP)治疗模拟绝经后骨质疏松的去势SD大鼠，结果发现MOP能明显阻止骨量的丢失与骨小梁结构的破坏，其机制与提高血浆中护骨素(OPG)水平，减少抗滴石酸盐酸性磷酸酶(TRAP)与碱性磷酸酶(AKP)浓度有关。而He等[11]则从基因水平上证明了其能抑制骨质疏松是因为降低了破骨细胞RANK与CA II mRNA的表达。核心结合蛋白因子2(RUNX2)是成骨细胞分化的关键调控因子，在骨形成中扮演着重要角色，目前大多数研究均用RUNX2来衡量细胞成骨的能力[12]。而过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)是脂肪细胞成熟过程中必须的细胞转录因子，它的表达强弱决定了小鼠BMSCs向成骨细胞或是脂肪细胞分化[13]。王剑等[14]研究指出补骨脂的提取物异补骨脂素能上调RUNX2的表达，抑制PPAR-γ表达的增加，使去势大鼠的BMSCs向成骨细胞分化，因而能为治疗骨质疏松提供新的临床手段。Wang等[15]在后来的研究中发现异补骨脂素还能通过靶向调节PPARγ/WNT通路，抑制氧化应激反应，上升骨基质与骨桥mRNA水平来预防骨质疏松。目前研究普遍认为去势大鼠发生OP是因为体内雌激素的下降[16]。翁泽斌等[17]在研究中发现，通过对去势雌性大鼠灌胃盐制杜仲与生杜仲，均能明显提高其血清中雌二醇的含量，且对子宫无明显刺激作用。其机理可能是杜仲中含有雌激素样活性成分，这些成分可以选择性结合成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、BMSCs等表达的雌激素受体(estrogen receptor，ER)α与β，使能促进ER高表达的乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231得到增殖，ER激活后可诱导骨质形成[18]，但是杜仲的雌激素样活性物是否与ER直接作用，还有待证实。

在复方中药方面，普遍以肾虚病机为主线、补法为原则去遣方用药。高卫辉等[19]在实验中发现，与杜仲、牛膝单味药相比，杜仲-牛膝药对能更加明显地改善去势大鼠的骨密度(bone mineral density，BMD)、血钙、血磷水平。王剑等[20]发现补肾壮骨中药复方能提高去势大鼠的BMD，其机制可能是与上调骨组织Dlx5 mRNA及蛋白表达有关。Xu 等[21]用熟地、怀药、山茱萸、丹皮、茯苓、泽泻等药物组成六味地黄丸去治疗肾阴虚的绝经后骨质疏松症女性，结果发现其治疗作用可能与NCOA3、TCF4、DUSP6、PELI2和STX7这几个基因治疗靶点有关，从基因水平上把六味地黄丸与骨质疏松症联系在一起，但具体是如何起作用的还有待进一步研究。章建华等[22]则用左归丸治疗肾阴虚与肾阳虚的去势骨质疏松大鼠，研究发现肾阴虚证型的大鼠在促进成骨细胞增殖、ALP表达、成骨细胞ERK1/2与Wnt/β-catenin信号通路相关因子表达均比肾阳虚大鼠中的作用强，这为临床辨证论治骨质疏松提供了很好的科学依据与科研设计模式。

2.2 针法

针法选穴以补肾健脾和疼痛部位的阿是穴最为常见，常用的穴位包括肾俞、命门、脾俞、足三里、三阴交、关元、悬钟、太溪、腰阳关和阳陵泉。葛洪庆等[23]采用腹针的方法治疗原发性骨质疏松患者，6个月后其骨质疏松所导致的腰部疼痛与活动受限均明显减轻，但与对照组相比，其骨密度下降程度无明显差异。与普通针刺方法相比，埋线疗法具有刺激作用持久、痛苦少的优点，且有结果表示[24]，埋线疗法与普通针刺法都能通过提高血清雌二醇与甲状旁腺激素水平从而治疗原发性骨质疏松，且两者疗法的结果差异无显著性。Gu等[25]对绝经后妇女采用星状神经节埋线疗法，与单纯口服阿仑磷酸钠相比，发现其可以上升血清雌二醇水平，提高L1-L4与股骨颈的骨密度，从而治疗骨质疏松。电针是把电与针相结合，临床上已证明可以明显增强针刺效果。Zheng等[26]在去势大鼠上用电针刺激督脉与膀胱经穴位，结果发现其OC水平与核因子KB受体活化因子K(RANKL)明显上调，这表明针刺督脉与膀胱经能够缓解骨质疏松，其机理不仅与Wnt/β-catenin信号通路有关，还与OPG/TANKL通路调节有关。Schiller等[27]发现，针刺能明显改善骨质疏松患者的疼痛与生活质量，且在大肠腧、委中、昆仑、阳陵泉这几个穴位深刺5 cm以上比透皮浅刺改善更明显。

2.3 灸法

陈日新等[28]认为人体腧穴存在敏化态与静息态两种功能态，当人体发生疾病时能使体表腧穴发生敏化，处在敏化态的腧穴对外界相关刺激呈现腧穴特异性的“小刺激大反应”。此时，对相关腧穴予艾热刺激，可产生一个或多个非局部和(或)非表面的热感(透热、扩热、传热等)，甚至非热感(酸、胀、压、重、痛、麻等)，而其他非相关腧穴对艾热仅产生局部和表面的热感，这种对热敏化腧穴进行相应的艾灸治疗称为热敏灸。自陈教授提出这个热敏灸观点后，采用热敏灸方法治疗骨质疏松的研究也越来越多。李丰等[29]取用热敏点灸的方法治疗原发性骨质疏松，结果发现患者的腰椎BMD均较前提高，血清AKP、尿钙/尿肌酣比值(U-Ca/Cr)均较前降低，其机制应为抑制骨吸收，增加骨强度，使骨代谢趋于正平衡状态。张红石等[30-31]用雀啄回旋灸十二背俞穴的方法治疗骨质疏松大鼠，发现其与雌激素一样能有效减缓股骨BMD与生物力学特性的下降，骨碱性磷酸酶与尿羟脯氨酸也明显下降，且没有发现子宫形态学的改变，证明艾灸与雌激素作用相似，但副作用更少。Xu等[32]把雷火灸疗法与单纯补钙疗法作为对比，治疗原发性骨质疏松症所致的腰痛症状，结果发现雷火灸组下腰痛症状改善更加明显，其机制为腰椎多裂肌张力得到明显降低。Zeng等[33]发现隔药饼灸能对骨质疏松症起作用是因为其可以升高血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PINP)、降低β-I型胶原羧基端肽(β-CTX)，进而调节骨代谢平衡。

2.4 其他

中医传统文化源远流长，治疗方法也是百家齐放，除了上述方法，还有很多方法可以用来治疗骨质疏松症。黄刚[34]用“远针近推”的方法治疗老年性骨质疏松症患者，即针刺患者双侧下肢委中、太溪穴，同时在患者腰部进行推拿治疗，结果发现远针近推可以通过良性应力刺激调节腰椎生物力学结构，重建腰椎力学平衡，缓解腰背部疼痛，提高腰椎骨密度，证明了远针近推对防治骨质疏松有积极作用。张遂辉等[35]用古溪针刀与鲑降钙素结合的方法有效地提高了骨质疏松患者的生存质量。刘华等[36]用药泥外敷配合督脉擦法治疗老年性骨质疏松症腰背疼痛，治疗后其腰椎BMD与腰背痛症状均得到改善，但与塞来昔布对照组无明显差异，其机制是中药泥外敷与督脉擦法能够减轻腰部软组织痉挛症状，促进局部血液循环、肌肉功能恢复，增强脊柱稳定性，从而减轻神经根受刺激而出现的腰背部疼痛。高静等[37]则在治疗老年性骨质疏松时发现，运用子午流注纳支法穴位敷贴比常规穴位敷贴更能提高患者的生活质量。

3 总结与展望

综上所述，近年来的临床和实验研究为中医药治疗骨质疏松症提供了很好的指导依据，使用中医药治疗OP有着很好的发展前景。其中中药、针灸方面的研究贡献尤为突出，目前对单味中药治疗OP的研究已证明其治疗机制是多靶点性的、多通路的、全身性的，充分突显了中药的独特优势，这也与骨质疏松症的多病因性相契合，表明运用现代药理方法研究提取中药中治疗OP的成分无疑是一条充满光明的道路，且针灸、推拿、理疗等纯绿色方法又弥补了单纯中药应用的不足，效果好，副作用少。在取得成绩的同时也存在着不足，推拿理疗等方法的实验数据不足，缺乏分子水平上的机制研究，临床研究纳入与评价标准不够规范，在辨证论治方面还有待提高。笔者认为，中医理论最精华的部分是辨证论治，骨质疏松症的患者大多数是老年人，其本身带着或多或少的基础病，这就导致个体的差异性，所以做动物实验的时候就要探讨如何造出不同证型的大鼠，做临床研究的时候就要对不同证型的OP患者进行严格分组，确保辨证论治的严格执行。在骨质疏松的临证中，笔者认为该病的发病机制为肾精亏虚，无以化髓生骨，故补肾益精为其大法，再结合个体的差异性，有五脏阴阳属性的外在表现，例如若伴有高血压，平素面红耳赤的，多属肝阳上亢证，需要在补肾益精基础上添加龙骨、牡蛎等平肝潜阳之品；若伴有腰椎压缩性骨折的，多属气滞血瘀证，需在补肾益精基础上添加续断、骨碎补、杜仲等补肾活血续断之品。总之，运用中医理论治疗骨质疏松症是一个有待继续深入探讨的研究领域，通过严谨规范的动物实验和临床试验，探讨中医治疗骨质疏松症的作用机理，制定安全、有效、规范的辩证治疗方案，一定是今后研究的方向热点。