颅内生殖细胞肿瘤的治疗进展*

颅内生殖细胞肿瘤（intracranial germ cell tumors，ICGCTs）是未成年人中枢神经系统常见肿瘤，好发于中线附近，青少年和儿童多见，男性患儿多于女性。在西方国家约占儿童脑恶性肿瘤的3%[1-2]，在亚洲尤其是韩国、日本等国家发病率为9%～15%[3-4]，有报道ICGCTs在中国西北地区占所有儿童中枢神经系统肿瘤的7.0%[5]。不同组织学亚型治疗策略和预后差异较大，据报道，生殖细胞瘤及成熟畸胎瘤的5年总生存率（overall survival rate，OSR）可达90%，其他恶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤的5年OSR 低于70%，其中又以绒毛膜癌、胚胎癌和卵黄囊癌或含有上述成分的混合性肿瘤预后最差，5年OSR 低于50%[6-8]。本文就ICGCTs 的治疗经验和进展进行综述，以期为临床治疗提供新的思路。

1 ICGCTs的分型

传统分类基于组织学和肿瘤标志物，2016年世界卫生组织（WHO）将颅内生殖细胞肿瘤分为生殖细胞瘤（germinoma）和其他恶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（non-germinomatous germ cell tumors，NGGCTs）两大类[9]，后者包括5 种亚型即畸胎瘤（teratoma）、胚胎癌（embryonal carcinoma）、内胚窦瘤（endodermal sinus tumors）、绒毛膜上皮癌（choriocarcinoma）、混合性生殖细胞肿瘤（mixed germ cell tumors）。

NGGCTs通常是混合性肿瘤，可以是胚胎癌和绒毛膜癌、卵黄囊瘤的任何组合组成。NGGCTs还可能含有单纯生殖细胞瘤或畸胎瘤成分，或两者兼备，继续基于传统分型分类进行描述欠恰当[10-11]，且不利于制定个体化治疗方案和临床研究。同时，多数患儿治疗结束也无明确的病理检查结果，仅基于血清/脑脊液肿瘤标志物，如人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）和甲胎蛋白（alpha-feto⁃protein，AFP）进行临床诊断，对该病的精确诊断带来了挑战。

国际上正在尝试制定一种新的分型方案。在欧美国家，基于两种风险，ICGCT 分为单纯生殖细胞瘤（germinoma）和NGGCT，NGGCT又分为分泌型和非分泌型，取决于肿瘤的组织学成分。欧洲标准中，分泌型NGGCT 常根据典型影像学表现结合血清/脑脊液肿瘤标志物浓度即HCG和AFP 水平，AFP＞25 ng/mL和（或）HCG＞50 IU/L 诊断。有报道血清或脑脊液中AFP≥1 000 ng/mL 被认为是高风险[6]，非分泌型NG⁃GCT常根据病理诊断[6，12]。北美标准的区别主要是肿瘤标志物阈值AFP＞10 ng/mL和（或）HCG＞100 IU/L，余则大致与欧洲标准相同[10]。日本则根据以下3个风险类别对患者进行分层[11]：1）预后良好组（包含单纯生殖细胞瘤、成熟畸胎瘤）；2）预后中等组（包含未成熟的畸胎瘤和由生殖细胞瘤、成熟或未成熟畸胎瘤组成的混合生殖细胞肿瘤）；3）预后不良组（包含恶变的畸胎瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌及含有上述成分在内的混合生殖细胞肿瘤）[11]。

上述新的分类方法基于后续治疗方案和预后，对临床有更好的指导意义，利于进一步的临床试验以期提高患者的整体生存质量和生存率，因而优于传统分型方法，国内应逐步借鉴和推广，用于制定指南及共识。

2 ICGCTs的诊断

ICGCTs 诊断方法有所不同，在某些国家/地区依靠手术（即组织学）验证预先进行诊断，通常进行全切除而非活检。有报道[13]未经手术病理诊断生殖细胞肿瘤，而是经肿瘤标志物（血清/脑脊液HCG和AFP）结合典型影像学表现（ICGCTs 的分型标准）诊断。AFP 通常在卵黄囊瘤中存在，HCG 通常存在于绒毛膜癌，AFP或HCG 升高至大于血清或脑脊液中定义的阈值被认为是存在恶性成分，中国对于上述两种诊断方法均采用[14-15]。2013年第3届国际中枢神经系统生殖细胞肿瘤研讨会（英国剑桥）（Delphi共识）：具有影像学特征和高于国家定义的正常阈值即AFP和（或）HCG升高（血清和[或]CSF）的患者，无需手术后组织检查明确ICGCT 诊断，可以根据临床诊断直接开始治疗，手术活检主要用于肿瘤标志物阴性患者，即AFP和HCG 均未超过国家界定的正常参考阈值[13]。该专家共识是目前业内认知和使用最广泛的。

根据共识本研究认为：1）血清/脑脊液肿瘤标志物低于国家参考阈值需要颅内手术活检明确生殖细胞肿瘤的诊断，ICGCTs的诊断与影像学检查无关；2）典型影像学表现结合血清/脑脊液肿瘤标志物高于国家参考阈值，但低于分泌型NGGCTs 诊断标准，即AFP≤25 ng/mL和（或）HCG≤50 IU/L，拟诊断为单纯生殖细胞瘤、成熟畸胎瘤或包含上述成分的混合性生殖细胞肿瘤；3）典型影像学表现结合对血清/脑脊液肿瘤标志物水平达AFP＞25 ng/mL和（或）HCG＞50 IU/L，拟诊断为未成熟的畸胎瘤、恶变畸胎瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌或含有上述成分在内的混合性生殖细胞肿瘤。

3 ICGCTs的治疗

3.1 外科治疗

治疗ICGCTs继发脑积水的手术应用十分广泛，常见的是内镜下三脑室底造瘘术（endoscopic third ven⁃triculostomy，ETV）、临时分流手术、永久分流术、脑室-腹腔分流术等。Xu等[16]报道脑室-腹腔分流术比其他类型的分流术有更高的肿瘤转移率和更短的平均生存时间。Delphi共识认为，在治疗梗阻性脑积水可行的情况下，ETV优于其他外科手术[13]。因此本研究认为在治疗ICGCTs继发性脑积水时，首选ETV，其次是临时分流手术，应尽可能避免脑室-腹腔分流术。

由于大部分组织类型的ICGCTs对放疗以及化疗较为敏感，对其应用大范围的神经手术的价值一直存在争议。有学者认为，更积极的切除恶性成分，有助于控制疾病进展和改善预后。近年来以德国、日本为代表的国家主张延迟手术，即根治性切除之前，给予新辅助化疗或（和）放疗，治疗肿瘤体积较大和分泌肿瘤标志物的恶性NGGCTs[17-18]，尽管术后可以通过病理检查明确诊断，但绝大部分术前可以通过影像学检查联合肿瘤标志物检测明确。且由于生长部位特殊，对于初诊ICGCTs的患儿，手术可能引起神经及内分泌功能恶化，增加肿瘤播散的机会，同时并未带来生存率的明显提高。结合Delphi共识，本研究对疑诊断为ICGCTs的患者建议进行神经手术应仅限于以下几种情况：1）不能明确诊断需要进行活检；2）占位效应危及生命；3）继发脑积水必须行对症手术；4）高度怀疑畸胎瘤或经放化疗后残余病变较大考虑畸胎瘤成分为主[13]。

3.2 综合治疗

3.2.1 生殖细胞瘤 20世纪60～80年代，单纯放疗治疗生殖细胞瘤取得了超过90%的5年生存率[17，19]。但单用放疗的剂量较高，最常用的剂量是40～45 Gy[20]，如何在不降低疗效和远期生存率的前提下，减轻放疗所带来的不良反应成为当时学者研究的重点。

20世纪末，以铂类药物为主的化疗药物逐渐进入了人们的视野，化疗药物的联合使用降低了放射剂量的同时提高了患者的远期生存质量，且并未带来生存率的下降。对ICGCTs疗效较好的化疗药物有卡铂、顺铂、博来霉素等，常用的化疗方案一般以铂类为基础，如CE（卡铂、依托泊苷）、ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、PE（顺铂、依托泊苷）等，每3～4 周为1个疗程，一般化疗4～6个疗程[6，20]。

针对生殖细胞瘤现常采用分次放疗，总剂量为35～40 Gy，联合化疗，常用的化疗方案为PE、CE等[20-21]。近年来国内报道使用放化疗综合治疗的方法取得了较好的疗效，有研究显示，170例生殖细胞瘤患者，主要为单纯生殖细胞瘤，38例接受放化疗，化疗方案主要为PE，化疗后评估达完全缓解（com⁃plete response，CR）患儿行减量放疗，对疑有脑脊髓转移者行全脑室全脊髓放疗，5年OSR达94.5%[14]。

3.2.2 NGGCTs NGGCTs 有一定抗放射性，短期的放疗可能有一定的疗效，但远期效果较差，除成熟性畸胎瘤外，NGGCTs 5年OSR为40%～70%。NGGCTs单纯放疗复发率高，照射剂量通常为50～60 Gy甚至更高，中枢神经系统易发生严重的放射性损伤，如智力障碍、垂体功能受损，全脊髓照射时亦会影响身高、甲状腺及性腺功能，远期生存质量差，因此现已基本不采用[17，19]。但单纯化疗亦不可取，其5年复发率高达10%～46%，3 项国际中枢神经系统关于IC⁃GCTs 系列研究已得出了结论[22-24]。放疗对ICGCTs的治疗不可或缺，对NGGCTs 要达到减少放射剂量，提高患儿远期生存质量的同时兼顾疗效，放疗+化疗的组合优势明显。

目前对于NGGCTs 治疗策略强调放化疗联合手术的综合治疗。Jensen 等[25]随访59例ICGCTs 患者，结果提示单纯放疗组（平均剂量50 Gy）5年无进展生存率（progression-free survival，PFS）约44%，而诱导化疗联合放疗（平均剂量30.6 Gy）5年PFS 约88%（P＜0.01），且不良反应更轻，是值得推荐的治疗模式。Aoyama等[26]研究33例ICGCTs患儿，手术切除14例，活检19例，辅以化疗和减量放疗，化疗方案主要是PE和ICE，化疗为4～6个周期，取得了超过69%的5年OSR，最为关键的是11例患儿的语言或智商量表评分均未见下降。

1）无恶变的成熟/未成熟畸胎瘤：Delphi 共识指出：在可行的情况下，完全切除手术是无恶变的颅内成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤的首选治疗方案[13]。但因无法仅凭肿瘤标志物和影像学表现判断该肿瘤成分和病理类型，故对于NGGCTs，根据放化疗敏感性行二期探查手术切除。

2）除成熟/未成熟畸胎瘤外的NGGCTs：包含恶变畸胎瘤、卵黄囊瘤、胚胎癌和绒毛膜癌或含有上述成分的混合性生殖细胞肿瘤，临床上常称为颅内恶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（non-germinomatous malignant germ cell tumors，NGMGCTs），其具有恶性程度极高、放化疗敏感度相对较低、总体预后差等特点。目前颅内NGMGCTs 的研究是热点、重点和难点[13]。术前新辅助化疗/放疗越来越受到国内外同行的青睐。新辅助治疗主要目的是减小肿瘤负荷，以减少肿瘤出血可能性，避免根治性切除手术引起的扩散[11]。Kim 等[27]采用术前新辅助化疗+放疗+二期探查手术的方法治疗NGGCTs患者32例，虽包含4例未成熟畸胎瘤，但10年OSR 达74.6%。Kochi 等[17]报道诊治11例颅内NGMGCTs，其中6例经肿瘤标志物诊断，5例经活检病理诊断，对恶变畸胎瘤采取卡铂450 mg/m2d1、依托泊苷150 mg/m2d1～3 治疗，除恶变畸胎瘤外的NGMGCTs采用异环磷酰胺900 mg/m2、顺铂20 mg/m2、依托泊苷60 mg/m2，连续5 d 的术前化疗，每4 周重复1 次，共2～3个周期，然后行术前放疗，包括24～40 Gy 全脑和全脑室，15～30 Gy 增强至肿瘤灶，1例侧脑室脑脊液肿瘤细胞学阳性和1例卵黄囊瘤患者接受了脊髓放疗，放疗结束后仍有残余肿瘤者行手术切除，术后继续维持化疗1～2年，1次/3个月，取得5年PFS为90.9%的疗效，该结果对于NGMGCTs 的诊治令人鼓舞，但该治疗的局限是术后化疗周期过长，对于部分依从性较差的患儿无法接受，且5例患儿术前进行活检，包括3例肿瘤标志物阳性，而依据目前专家共识，术前活检是非必要的[13]。

3.2.3 复发型ICGCTs 中枢神经系统生殖细胞肿瘤多数在治疗后5年内复发，最常见于原发肿瘤部位，且30%以上病例中伴有软脑膜、脑室转移[28-29]，复发患者（尤其是NGGCTs 患者）预后较差[30]。对于复发患者对症治疗包括外科，补充局灶性或颅脊髓照射，以及大剂量清髓化疗（high-dose chemotherapy，HDC）联合自体干细胞移植（AuSCR）[11，31-32]。

Modak 等[28]报道使用硫代替帕（thiotepa）为基础的HDC联合AuSCR，共收治21例ICGCTs复发患者，4年无事件生存率为52%，其中NGGCTs 组12例，仅3例生存，无患者因大剂量化疗不良反应而导致死亡，但其所使用的化疗方案并未统一（主要有博来霉素、环磷酰胺+三聚氰胺、口服替莫唑胺和依托泊苷等）。一项SIOP-CNS-GCT-96 临床试验，以英国和德国的复发ICGCTs 患者为研究对象，使用统一的一线治疗方案，即标准剂量化疗和再次照射，部分加用HDC联合AuSCR[31]。该研究中11例复发生殖细胞瘤患者5年OSR为55%，32例复发NGGCTs 经治疗后5年OSR为9%，少数复发NGGCTs 患者接受了基于塞替派的HDC 联合AuSCR，总体预后较差。对于复发性单纯生殖细胞瘤，可采用标准剂量化疗（standard dose chemotherapy，SDC）+补充放疗，或HDC联合Au⁃SCR 的方法抢救，对于曾接受过足量放疗的患者，推荐采用HDC 联合AuSCR，而复发性NGGCTs 由于缺乏标准的治疗方案，患者预后欠佳，目前的文献报道中鲜见数据支持再诱导化疗方案应用于复发的NG⁃GCTs患者，对此可能需要进行更多的大样本研究，以验证疗效，并确定最佳的再诱导化疗方案[33]。在可行的情况下，再次进行手术和放疗，是此类患者首次复发时的更佳选择。

4 结语

原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤是一种罕见且复杂的恶性肿瘤，生殖细胞瘤最有效的治疗方法是化疗和放疗[33-34]，完全手术切除是治疗成熟/未成熟畸胎瘤的理想方法[13]，对除成熟/未成熟畸胎瘤外的NGGCTs，术前新辅助化疗和放疗后切除残留肿瘤的治疗方法越来越受到人们的重视[11，17-18，27，35]。

近30年虽然对ICGCTs的治疗研究发展迅速，但除单纯生殖细胞瘤和成熟性畸胎瘤外的其他NGGCTs的5年OSR 低于70%。针对颅内恶性NGGCTs 仍缺乏特异性治疗药物，即使手术联合大剂量的放疗+化疗，不少患者的病情仍未得到有效的控制，不良反应和远期生存质量不容乐观。尤其是该病发病年龄集中于儿童及青少年，放疗严重影响生长发育和神经认知功能。虽然随着放化疗的联合策略实行，放疗所带来的远期不良反应已大幅减轻，如质子束治疗（proton beam therapy，PBT）等精准的放疗也将是未来放疗发展的方向。同时，最新的基因组研究正试图探索ICGCTs 发病机制和进一步确定不同的分子亚型，并帮助开发相应的靶向治疗药物，以改善疗效和预后[36-38]。颅内生殖细胞肿瘤的药物治疗日益重要，其治疗效果将不断提高，有关的研究工作有待医药卫生工作者进一步努力，为广大患者带来新的福音。