发光二极管在皮肤科的应用进展

孙本森 杜丹 张南 郭玲宏 蒋献

四川大学华西医院皮肤科，成都060041

发光二极管（light⁃emitting diodes，LED）是一种可以将电能转化为光能的电子元件。与高能量的激光相比，LED光因其低能量输出，功率峰值仅为毫瓦级，被称为冷激光，属于非热学作用的光源，能够有效地避免组织损伤，具有很高的安全性［1］。LED 光以细胞线粒体为作用靶点，通过刺激细胞对光子的吸收，实现对细胞功能的调节。同时，LED光也可调节细胞膜上的光感受器［2］。光在组织中的穿透深度取决于波长和组织对光能的吸收，一般来说，波长越长，光在组织中的穿透能力越强，组织中被吸收的光能越多［3］。临床中通常根据光的波长和颜色不同分为蓝光（400 ～470 nm）、黄光（570 ～590 nm）、红光（630 ～760 nm）、近红外光（760 ～1 200 nm）。不同的细胞、组织对不同的光波吸收作用不同，为达到最佳的治疗效果，应根据病灶的部位、深度选择合适波长的LED 光。LED 光疗与光照强度和剂量、流通量率、波长、脉冲或连续模式、治疗时间等治疗参数密切相关［4］。本文综述LED光疗在皮肤科的应用进展。

一、LED光疗

1.蓝光：在皮肤中的穿透深度约为1 mm，作用于表皮层，常用于浅表性皮肤疾病的治疗［5］，如痤疮、皮肤浅表细菌或真菌感染以及促进皮肤屏障的修复。研究表明［6］，蓝光发挥抗痤疮作用的机制可能是抑制皮脂腺的分泌，使痤疮丙酸杆菌失去生长基质，从而降低其诱导炎症的能力。同时，痤疮丙酸杆菌在蓝光的照射下产生卟啉，卟啉在蓝光作用下可形成氧自由基，进而发挥蓝光的杀菌作用［3］。此外，蓝光也可在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等感染中发挥抗菌作用，尤其对烧伤和皮肤擦伤中浅表的细菌感染效果显著［7］。蓝光在抗真菌方面同样有效，采用蓝光照射烧伤小鼠白念珠菌感染模型发现，蓝光可在不损伤角质形成细胞的情况下杀灭白念珠菌［8］，此外，对皮肤真菌如红色毛癣菌、毛癣菌、黑曲霉等同样具有杀菌作用［9］。Falcone 等［10］采用蓝光治疗22 名健康志愿者前臂的皮肤屏障受损区域发现，蓝光具有修复急性皮肤屏障受损的作用。Castellano⁃Pellicena 等［11］认为，蓝光修复皮肤屏障的机制可能与视蛋白3 相关，采用低剂量蓝光照射体外培养的人舌表皮发现，表皮视蛋白3表达增加，伤口的修复速度较无光照组显著增快，同时发现蓝光诱导的角质形成细胞分化受视蛋白3调控。Keemss等［12］对21例轻中度湿疹患者进行每周3 次、为期4 周的蓝光照射治疗发现，蓝光照射治疗湿疹安全有效。蓝光还可通过诱导分化降低角质形成细胞的增殖，在体外调节T细胞免疫反应，抑制树突细胞产生细胞因子。Pfaff等［13］对轻度斑块状银屑病进行了为期12周的蓝光治疗，发现蓝光对治疗银屑病红斑块安全有效，患者的依从性和满意度较高。Ablon［14］对9例常规治疗无效的慢性银屑病患者皮损照射红外光联合红光照射治疗4 ～5周，患者皮损好转达60%以上。但Ho等［15］系统分析了LED 光对银屑病的治疗研究，认为红光或红外光的治疗效果不及蓝光，并将蓝光治疗列为B 级推荐，而红光、红外光仅为C级。

2.黄光：在皮肤中的穿透深度约为0.5 ～2 mm，可到达真皮层，通常应用于治疗黄褐斑、抗皮肤老化和激光治疗术后修复。Chen 等［2］在治疗黄褐斑时发现，585 nm 黄光对人表皮黑素细胞存活率和凋亡无明显影响，但能够减少黑素的含量。黄光能够减轻激光术后的面部红肿，缩短红肿持续时间。在一项为期2年的黄光照射抗衰老实验中，300名志愿者只进行黄光照射治疗，另外600 名志愿者分别在接受强脉冲光、脉冲染料激光、磷酸钛氧钾激光、红外激光、射频及剥脱性激光等治疗后行黄光照射，最终只进行了黄光照射治疗的志愿者皮肤弹性增加，细小皱纹减少，而接受其他治疗的志愿者在黄光治疗后面部红斑状况也得到了明显改善［16］。另有研究证实，黄光对光电治疗后的急性面部红斑、水肿和不适感具有缓解作用［17⁃18］。

3.红光：可见光中穿透性最强的光，可穿透2 ～3 mm的皮肤，到达真皮层。红光目前临床应用范围最广，常被用于治疗痤疮、促进皮肤创面修复、促进毛发生长、缓解炎症后色素沉着、预防晒伤及抗菌等［3］。在痤疮的治疗中，红光可以影响皮脂腺分泌和角质形成细胞的生物活性，调节巨噬细胞和其他细胞的细胞因子发挥抗炎作用［19］。Li等［20］通过对比大耳白兔创伤模型红光、蓝光照射治疗发现，红光可通过刺激表皮细胞，促进血管内皮细胞和纤维组织增殖，加速伤口愈合，红光促进伤口愈合的作用比蓝光更明显。Szezerbaty 等［21］使用红光照射小鼠成纤维细胞发现，光照后小鼠成纤维细胞的细胞骨架、内质网、细胞核较无光照组更明显，成纤维细胞活性更强，蛋白合成增加，血管内皮生长因子基因转录明显增强，白细胞介素6（IL⁃6）呈现明显抑制。Choi等［22］发现，红光可促进热休克蛋白表达，而后者参与成纤维细胞活性调控，促进损伤修复。但红光对烧烫伤愈合无明显促进作用［23］。

红光在皮肤科的另一重要应用为促进毛发生长。Lanzafame 等［24］在一项纳入41 例男性雄激素性脱发患者的研究中，对比白炽灯与（655±20）nm 联合（655±5）nm 激光LED 红光的生发作用，经过16 周的治疗，红光治疗组患者的发量比白炽灯照射组多约35%。他们的另一项类似研究［25］中，红光对于女性的雄激素性脱发同样具有很好的治疗效果，但未就红光在不同性别人群中治疗雄激素性脱发的效果有无差异进行对比。Darwin等［26］回顾了LED光治疗脱发的效果发现，红光不仅能够增加毛发的密度，改善毛发生长状况，而且安全，无明显不良反应，其疗效可与局部外用米诺地尔和口服非那雄胺相当。有研究证实［27］，Wnt/β联蛋白信号通路的激活参与了655 nm 红光对毛发生长的促进作用。但目前尚缺乏红光对毛发直径及生长速度影响的研究。

Park 等［28］采用溴化亚铜激光联合635 nm LED 光治疗2 例激光治疗后色素沉着，术中治疗区域仅有少许红斑、刺痛，术后即可缓解，治疗4 ～5个疗程后色素沉着明显减轻，随访观察1年色素沉着无复发。Oh等［29］也验证了红光可抑制黑素细胞的黑素合成，虽然目前缺乏大样本量治疗和单独使用LED 光源治疗炎症后色素沉着的报道，但为炎症后色素沉着的治疗提供了新的思路。Barolet 和Boucher［30］发现，在经过660 nm LED预处理后的皮肤中观察到防晒因子（sun protection factor，SPF）15样作用，且预处理后的皮肤在紫外线照射后其炎症后色素沉着程度较未做预处理的皮肤明显减轻，证实了在紫外线暴露前进行LED 照射能够起到预防紫外线诱导产生的红斑。Myakishev⁃Rempel 等［31］采用红光照射无毛小鼠后发现，小鼠皮肤中CD11b 和γ 干扰素的mRNA转录增加，而环氧化酶2的表达水平下调，说明红光能够调节紫外线响应细胞的基因表达。此外，Nussbaum等［32］发现，630 nm LED 光对铜绿假单胞菌和大肠杆菌有良好的抑菌作用。

4. 红外光：根据波长可划分为近红外光（760 ～1 400 nm）、中红外光（1 400 ～3 000 nm）和远红外光（3 000 nm ～1 mm）［33］，阳光中的近红外光能够透过云层作用于人类皮肤，深达真皮层［34］。临床应用的红外光主要指近红外光。红外光在皮肤科多用于创伤伤口的恢复及溃疡、面部皮肤年轻化、难治性皮肤病、硬皮病及溶脂治疗，通常与其他波长的光联合使用［3］。Tanaka 等［35］发现，红外光可提高大鼠的正常皮肤组织和瘢痕组织中Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白密度，瘢痕组织中成纤维细胞在损伤后6 个月依然呈现高密度状态，治疗后大鼠皮肤表面光滑，无明显瘢痕形成。Yasunaga 等［36］发现，红外光可通过引起血管平滑肌细胞的凋亡，诱导真皮下神经丛的长期血管舒张，增加大鼠轴向皮瓣的存活率，这或许对皮肤外科皮瓣移植提高皮瓣存活率有帮助。红外光还可用于敏感性皮肤的治疗。Choi 等［37］使用红外光治疗敏感性皮肤患者，患者均有主观和客观改善，获得临床改善约需治疗9.9 次。Lee 等［38］研究了LED光对正常人表皮形成细胞和玫瑰痤疮样小鼠模型的作用，发现630 nm红光和940 nm 红外光能够抑制抑菌肽37（LL⁃37）、激肽释放酶（KLK）和Toll样受体2（Toll⁃2）表达和酶活性。红外光在慢性疼痛治疗方面也有应用，可通过调节化学介质、舒张血管、增加蛋白质和皮质醇合成、增加内啡肽的合成、减轻炎症并减少缓激肽来减轻疼痛感［39］。Yan 等［40］观察到，650 nm（35 mW）红光和808 nm（450 mW）红外光对缓解慢性神经痛作用均有效，其中红外光效果更好。但Masoumipoor 等［41］发现，使用660 nm（100 mW）红光缓解慢性疼痛效果优于980 nm（70 mW）红外光。对比以上2个研究，二者采用的光波长不同，但功率较大者止痛效果更佳，提示疼痛的治疗效果可能与光的功率相关。Barolet［42］对既往治疗不佳的7 例黄褐斑患者行微晶磨皮术后，采用单侧面部予以红外光治疗，8周后红外光光照侧黑素明显较对侧减低。同时，在皮肤暴露于紫外线前进行红外光照治疗能够降低黑素的形成，红外光能够靶向抑制黑素合成，促进血管生长因子表达，通过p53信号通路调控色素沉着机制，抑制成纤维细胞凋亡，调节晒黑反应。

5. 紫外光：波长100 ～400 nm，可分为长波紫外线（UVA，320 ～400 nm）、中波紫外线（UVB，290 ～320 nm）、短波紫外线（UVC，200 ～290 nm）［43］。UVB 广泛应用于白癜风、寻常型银屑病、神经性皮炎、带状疱疹、慢性溃疡、冻疮等的治疗应用。窄谱中波紫外线（NB⁃UVB）能够上调毛囊隆凸部黑素细胞中的肌腱蛋白C（tenascin C）、缝隙连接蛋白β⁃6（gap junction beta⁃6 protein，GJB6）、血小板反应蛋白1（thrombospondin 1）和表皮黑素细胞中的酪氨酸酶（tyrosinase）及候选干细胞相关基因GLI1，激活毛囊中黑素细胞前体，实现白癜风的复色［44］。近年来，随着LED光源发展，LED 紫外线已用于皮肤科实际应用，LED⁃308 nm 紫外线治疗白癜风的有效率与不良反应发生率和308 nm 准分子光相比差异无统计学意义，但其能量大、单色性好、响应率高、输出稳定等特点优于308 nm准分子光［45⁃46］。

二、低能量LED光的联合应用

临床上在痤疮、激光术后修复和面部年轻化的治疗中，往往联合应用2种不同波段的低能量激光。在痤疮的治疗中，通常会联合使用蓝光与红光。Alba 等［47］分别使用蓝光联合红光和10%水杨酸治疗轻中度痤疮，对比发现，红蓝光在减少丘疹、脓疱方面效果更佳。LED 光疗不仅对炎症性痤疮有治疗作用，对于非炎症性痤疮治疗同样安全有效，Kwon等［48］采用红蓝光治疗35例轻中度痤疮患者，每日2次红蓝光各照射2.5 min，持续4 周，治疗结束12 周后发现，患者的皮脂分泌、炎性细胞浸润减少，皮脂腺缩小，IL⁃8、IL⁃1α、金属蛋白酶9、Toll 样受体2、核因子κB、胰岛素样生长因子1 受体和固醇调节元件结合蛋白（SREBP）1 的免疫染色强度均较前减少，SREBP⁃1c的mRNA表达也降低。红蓝光治疗痤疮安全性高，有研究称其可用于孕期痤疮的治疗［49］。在激光术后的修复治疗中，红黄光的联合治疗效果显著。Wanitphakdeedecha 等［50］对17 例痤疮后瘢痕/皱纹患者行CO2激光全面部治疗后给予半脸830/590 nm LED光照射，与仅接受CO2激光治疗的19例患者比较发现，LED光不仅对照射的半脸有褪红、舒缓的作用，对未照射的半脸也有类似作用。Lee等［51］观察830 nm联合633 nm LED光在面部年轻化中的作用发现，与基线相比，LED光照治疗后治疗侧成纤维细胞高度活化，胶原纤维和弹性纤维含量显著增加，面部皱纹明显减少，皮肤弹性增加。

三、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）

PDT 能够促进皮肤重塑并治疗慢性炎症，常用于皮肤再生，治疗光化性角化病、痤疮、病毒性疣、银屑病、局限性硬皮病及一些非黑素性皮肤癌和鲜红斑痣等皮肤病［52］。光、光敏剂、氧气是PDT的三要素。LED是PDT常用的治疗光源之一。LED光的光谱范围广，光波波长稳定，还可以通过LED 阵列提高治疗面积，降低治疗成本，且可通过调整LED电流大小实现对光源功率密度的调节［53］。有机发光二极管（OLED）是由柔性可弯曲材料制成的新型LED光源，其可弯曲的优点能够改善PDT在曲面病灶治疗时光照的均匀性［54］，发光直径约2 cm，适合用于移动式PDT 装备，相对于传统PDT，OLED⁃PDT 治疗无须局部麻醉或冷空气治疗，痛苦程度更小［55］。临床最常用的LED⁃PDT 光是蓝光和红光，405 nm 蓝光能够有效激发原卟啉IX 产生单线态氧自由基破坏靶细胞，不足之处在于穿透能力差，难以治疗较深层的损害。635 nm 红光穿透能力较前者强，但不能有效激发原卟啉IX，需要更高的能量密度［56］。

四、结语

LED 光源稳定，波段丰富。慢性皮肤病、感染性皮肤病、皮肤屏障受损等可试用LED光治疗，而多波长联合治疗或应用适当的光敏剂治疗能够显著提高光疗的效果。在应用光敏剂时应注意操作方法和注意事项，选择合适的波长，并向患者交代避光等事宜。随着柔性材料制成的LED 面世，未来可能会有穿戴性LED光源面世，使得光照治疗更加便捷。

LED光作用多样，虽然目前具体作用机制不明确，但在临床应用中确有实效，被广泛应用于口腔科、疼痛科、眼科、神经科、运动科等临床各科。本文仅针对性综述了LED 在皮肤科的应用，工作中除探索其作用机制外，还可借鉴其他科室对LED的应用，提高疗效。

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