促红细胞生成素在新生儿应用中的研究进展

马春余，罗 俊，吴素英

湖北民族大学附属民大医院新生儿科(湖北 恩施 445000)

促红细胞生成素(EPO)是骨髓中红细胞的前体细胞因子，造血细胞因子超家族中的一员[1]，由165个氨基酸组成，相对分子质量为30.4 kda[2]。胎儿期由肝脏产生，新生儿期则主要由肾小管间质细胞分泌，主要作用为促进骨髓造血功能[3]。1985年，Jacobs等[4]利用基因工程成功克隆出了重组人促红细胞生成素(rHuEPO)，rHuEPO开始在临床上得到广泛应用。本文综述了EPO在新生儿疾病中的应用新进展。

1 EPO治疗早产儿贫血(AOP)

早产儿贫血(Anemia of Prematurity，AOP)是一种正色素性和再生不足性贫血，以低血清EPO水平和极低的血红蛋白浓度为特征，EPO产生少、清除率高，红细胞生成能力受损[5-7]。

Aher SM[8]和高玲等[9]研究均发现给予早产儿补充rHuEPO后，早产儿骨髓中即出现红系祖细胞，随后进入正常的增值和分化阶段，为rHuEPO治疗早产儿贫血提供了依据。国外一项纳入了19个研究，包括1750名新生儿的多中心研究证实，同对照组相比，早期使用EPO干预治疗的新生儿，红细胞输血率明显降低，每名婴儿输血总量减少了7 mL/kg，采用EPO治疗婴儿贫血能适度减少红细胞输血[10]。当机体贫血或缺氧时，组织对氧的需求相对增加，在低氧诱导因子-1(HIF-1)作用下，EPO分泌增多，主要作用于骨髓中红系造血祖细胞，促进其增值、分化，从而促进造血[11]。

目前一致的意见是，早产儿使用rHuEPO是安全的，生后尽早使用大剂量rHuEPO(3 000 IU/kg)，是早产儿贫血的有力治疗手段，能最大限度减少出生体质量<1 000 g早产儿的输血需求[12]。胎龄低于28～30周和出生体质量<1 000 g的早产儿推荐预防性使用rHuEPO，并同时给予铁剂4～6 mg/(kg·d)和摄入足够的蛋白质以获得最佳疗效[13-14]。

2 EPO治疗新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)

新生儿缺氧缺血性脑病(Hypoxic Ischemic Encephalopathy，HIE)是最常见的新生儿脑病类型。它是指足月和近足月新生儿围产期缺氧引起的急性脑损害，临床表现出一系列的神经系统异常。研究证实，大剂量rHuEPO(于产后第1、2、4 d皮下注射1 500 U/kg)对早产儿缺氧缺血性脑损伤有良好的神经保护作用，可减轻脑损伤，改善感觉运动功能，耐受性好，无明显副作用[15]。

EPO可以促进神经细胞的轴突、树突的生长，调节神经细胞电生理活动以及神经递质的合成和释放等[16]。国外一项Cochrane系统评价(包括4个研究，纳入了1 130例婴儿)研究发现[17]，EPO治疗组在校正年龄18～22个月时的神经发育障碍明显减少，Bayley-Ⅱ心理发展指数(MDI)得分提高，减少了远期不良的神经发育结果。

EPO受体(EPOR)广泛表达于人体大脑皮层、海马中的多种神经细胞，属于Ⅰ型细胞因子受体超家族成员。EPO通过与EPOR结合，激活酪氨酸激酶2(JAK-2)，逐步激活下游信号通路，从而调控神经细胞增殖、分化和凋亡[18]。通过抑制氧自由基生成、抗凋亡、促进血管再生和神经营养的作用，改善由脑损伤和神经发育异常引起的认知学习障碍，降低HIE的病残率和后遗症的发生率[19-21]。

有研究发现[16]，在缺氧损伤发生时，EPO能够通过维持细胞膜磷脂酰丝氨酸的平衡及阻止染色体的破坏，防止神经细胞被吞噬。EPO治疗可保护因缺氧缺血造成损害的神经细胞，提高新生儿颅内出血、出血后脑积水的早期干预效果，促进中、重度HIE新生儿大脑发育及神经功能的早期恢复[22-24]。有研究显示EPO亦可促进早产儿脑白质髓鞘的形成，促进神经元增生及少突胶质细胞成熟，保护早产儿脑白质，对神经元及神经胶质细胞显示了修复作用[25-26]。可见EPO作为一种神经保护剂在新生儿脑病的治疗中具有很大价值。

3 EPO与支气管肺发育不良(BPD)

支气管肺发育不良(Bronchopulmonary Dysplasia，BPD)，又称新生儿慢性肺疾病(CLD)，是早产儿呼吸系统常见疾病，以促炎因子和抗炎因子的调控失衡，氧化应激损伤、肺微血管发育受阻或停滞为主要特征。

由于EPO具有抗炎、抗氧化和促进血管新生等作用，有学者认为通过给予外源性EPO可以对抗细胞凋亡、减少炎症反应，目前被提议作为BPD的潜在治疗方法，起到对BPD保护的作用[27]。

此外，EPO通过参与肺血管的形成和影响血管内皮生长因子来预防BPD的发生。有研究对1821例早产儿进行比较，其中928例接受EPO治疗，893例未接受EPO治疗，结果显示EPO在早产儿中的应用与早产儿中、重度BPD的发生率降低有关，出生前两周即开始治疗者，BPD发生率最低[28]。EPO有可能应用于BPD的临床防治，以后需要更多大规模的随机对照实验证实。

4 EPO与新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)

坏死性小肠结肠炎(Necrotizing Enterocolitis，NEC)是新生儿重症监护室最常见的消化道急症，严重威胁新生儿生命。临床上以肠黏膜缺血、炎症损伤、甚至糜烂坏死为主要表现。

EPO可能通过TOLL样受体-4/NF-KB信号通路，降低肿瘤坏死因子-a和白介素-6表达水平，减轻炎症反应，进而改善NEC临床症状和预后，治疗效果显著[29-30]。EPO受体存在于胎儿和新生儿的小肠细胞中，EPO结合其受体后可以稳定新生儿肠腔内皮细胞紧密连接，保护肠黏膜屏障，通过抗凋亡、抗氧化、抑制一氧化氮生成、促进胃肠道发育等途径防治NEC，降低NEC的发生率[31]。一项包括34个研究，纳入了3 643名婴儿的研究发现，口服EPO治疗组肠道损害的风险明显减小，NEC的发生率从45%下降到23%[17]。

有关于4个新生儿重症监护中心1 285名婴儿的前瞻性随机临床试验显示：rHuEPO治疗阻碍了肠道炎症信号通路，在校正年龄36周时，显著降低了NEC的发生率，表明rHuEPO治疗可预防早产儿NEC的发生[32]。对25个随机对照试验(RCT)的系统评价表明，预防性rHuEPO治疗可以降低任何阶段NEC的发生率，rHuEPO在胃肠道的发育和成熟中起着重要作用，其胃肠营养作用可减少早产儿“喂养不耐受”(即Ⅰ期NEC)的情况，临床治疗效果显著[33-34]。

5 EPO对重要脏器的保护作用

有试验证实应用EPO治疗肾缺血/再灌注损伤后患儿血清肌酐水平明显下降，EPO通过抑制细胞凋亡减轻肾小管损伤，提示其对肾缺血再灌注损伤具有潜在的治疗作用[35]。最近的研究也表明[36]，肾疾病时成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平升高，EPO会促进FGF23的代谢，这些发现为肾脏病的治疗提供了新的机会。在重症患儿中，部分人群使用rHuEPO来治疗贫血和保护肾脏组织取得了非常积极的效果[37]。这些研究结果提示在肾脏疾病中应用 EPO 可以延缓疾病的进程，rHuEPO可能成为有前途的肾损伤治疗药物。

EPO是一种多效细胞因子，可激活多条信号通路，抑制缺血缺氧诱导的心肌细胞的凋亡及坏死，促进新生血管形成，对缺血缺氧造成的心肌细胞损伤有很好的修复作用。德国学者的一项研究显示：心外膜EPO治疗可提高心脏再生关键指标的水平，增加毛细血管密度，增强心脏机能[38]。经与心肌细胞共培养及血管生成试验研究证实，心外膜EPO传递可促进心肌损伤患者的愈合过程和心功能的恢复[38]。心肌细胞内EPO-EPOR结合活化受体激活下游信号转导途径，进而增强先天性心脏病患儿心肌细胞的适应性。也有报道136例心力衰竭患儿使用外源性EPO治疗，结果表明[39]治疗后心力衰竭患儿左室射血分数(LVEF)显著升高，显示了外源性EPO改善心功能的有效性。EPO通过激活蛋白激酶B，刺激内皮细胞增殖、诱导新生血管形成，调节心肌供血，改善心肌细胞的能量代谢，避免心肌血液供应不足以及再灌注损伤，改善缺血心脏的功能[40]。

这些研究表明EPO具有心脏保护作用，但目前还缺乏大样本、多中心的临床试验进一步验证，其分子生物学机制和具体的给药方案有待探讨。

综上所述，随着围生医学的发展，rHuEPO作为一种多系统、多器官的保护因子，除了促进红细胞的分化和成熟外，还具有抑制细胞凋亡、控制炎症反应和抗氧化应激等多种生物学效应。在治疗AOP、HIE、BPD、NEC、心、脑、肾保护等方面具有广阔的应用前景。在成人，有报道了EPO有可能引起红细胞增多、静脉血栓形成和高血压等副作用，需注意监测，确保用药安全[41]。同时，rHuEPO在治疗特定疾病中的剂量、疗程和具体作用机制等都有待进一步的研究。