宫内节育器在宫颈癌前病变及宫颈癌中的作用研究进展

章 超 杨林青 王云飞 张 丽 张 宁 徐 静▲

1.济宁医学院临床医学院，山东济宁 272000；2.济宁医学院附属医院妇科，山东济宁 272000

宫颈癌作为全世界女性中第三大常见癌症，根据国际癌症研究机构估计，到2030年，每年约有71万新发病例以及38万患者死亡[1]。而作为我国女性排名第一位的生殖系统恶性肿瘤，每年新发病例约9.89万人，死亡病例3.05万人[2]，其中2010年发病率和死亡率分别是2003年的2.6倍和2.2倍，疾病负担呈上升趋势[3]。持续高危型人乳头瘤状病 毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）感染已被确定为宫颈非典型增生和癌症发展的关键因素[4-5]。近年来研究已明确显示，高危型人乳头瘤病毒的持续感染可导致宫颈上皮内瘤变三 级（cervical intraepithelial neoplasia grade three，CINⅢ）发生比例明显升高[6]。为了更好地指导临床处理及判断疾病的预后，提高病理诊断的可重复性，美国阴道镜及宫颈病理协会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP） 和美国病理学协会（College of American Pathologists，CAP）于2012年联合发表并重新修订包括宫颈在内的下生殖道HPV感染相关的鳞状上皮病变命名，采用鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）进行命名，并且分为2级：低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）与高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），其中 HSIL 包括CINⅢ和大部分CINⅡ，而P16免疫组化染色阳性患者按HSIL处理，阴性者按LSIL处理。

宫内节育器（intrauterine device，IUD）作为一种避孕效果良好、安全、使用简便、经济、可逆的长效避孕方法，是当今世界应用非常广泛的一种避孕措施。据统计，全世界大约有16%的育龄期妇女采用IUD避孕，其中中国的使用人数占世界的60%以上[7-8]，且目前美国食品药品监督管理局（CFDA）批准应用于临床的主要是一种含铜和四种含左炔诺酮的IUD[9]。IUD作为长效可逆的避孕措施中的一种，单独使用不会增加盆腔感染或不孕的长期风险，尤其是含左炔诺酮的节育器（levonorgestrelreleasing intrauterine device，LNG-IUD），能缓解月经过多导致的贫血，以及预防和减少乳腺纤维瘤和子宫内膜异位症的外科干预[10]。Beining等[11-15]的研究一致表明IUD的使用降低了子宫内膜癌的风险，含左炔诺孕酮节育器系统与子宫内膜癌风险成反比关系[16]，然而IUD对宫颈癌的影响仍值得探究。

1 IUD与HPV持续感染相关的因素研究

研究表明，宫颈癌的发生、发展与HR-HPV持续感染密切相关，而HPV的持续感染又与诸多因素有关，其中有诊断时HPV高病毒载量[17-18]、合并感染如无症状细菌性阴道病[19]、病毒基因型和突变[20]；年龄大于50岁的女性出现HPV持续感染的风险明显增加[21-23]；另外，吸烟、饮酒、口服避孕药（oral contraceptive，OC）、糖皮质激素、频繁性生活和多个性伴侣等均为HPV持续感染的危险因素[24-27]；然而不同个体感染HPV病毒后的结局不同，可能与机体的基因易感性有关[28]。

多个国家和地区关于IUD与宫颈癌关系的临床和流行病学研究出现不一致的结果，然而这些研究都没有阐述HPV的感染状态。由于HR-HPV感染是公认的宫颈癌进展关键因素，在探究使用IUD对宫颈癌进展的潜在影响时，就必须要考虑到HPV的感染情况，以及评估IUD的暴露与宫颈HPV感染之间的关联。研究显示，HPV感染的自然病史很可能受先天性和适应性黏膜免疫的影响。使用IUD可能通过诱导子宫内膜、子宫颈管和子宫颈中的反应性、慢性、低级别以及无菌性炎症反应，通过局部黏膜的变化而改变局部免疫状态影响HPV感染过程。其中，Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）作为先天免疫防御者，对清除HPV的感染至关重要，阻止HPV感染相关的HSIL的进展[29]。Toll样受体通过促炎、趋化和抗病毒细胞因子的分泌在宫颈先天免疫中发挥重要作用，上调的TLRs表达导致树突细胞和T细胞的活化，然后通过分泌多种细胞因子促进辅助性T细胞（Th1细胞）样反应，并因此成功诱导细胞介导的免疫反应。其中宿主对HPV感染的免疫应答关键组成部分包括：（1）先天免疫系统对初始病原体的识别；（2）连接先天和适应性免疫反应并介导细胞因子、细胞毒性效应；（3）反应强度和持续时间的调节。

Averbach等[30]的研究阐述了IUD与HR-HPV的感染率和清除率之间的关系，即IUD的使用与HR-HPV感染的获得或持续性无关，在已有HRHPV感染和具有感染风险的妇女中，IUD的使用是安全的。

2 IUD与宫颈癌前病变的研究

Averbach等[31]最新的一篇关于近期IUD使用与宫颈癌前病变以及宫颈癌的关系的病例对照研究显示，近期使用IUD（指对于病例组而言，在诊断为CINⅡ+之前的18个月内至少有一个月或更多时间使用了IUD）与CINⅡ+[包括CINⅡ、CINⅡ/Ⅲ、HSIL、CINⅢ、原位腺癌（AIS）或宫颈癌（腺癌、鳞癌或其他类型）]风险上升有关 [RR1.12，95%CI（1.05 ～ 1.18），P＜ 0.001]，但与CINⅢ+[包括CIN3、原位腺癌（AIS）或宫颈癌]风险增加无明显相关性[RR1.02，95%CI（0.93～1.11），P=0.71]。该研究进一步探讨了不同IUD类型对于宫颈癌前病变以及宫颈癌的影响：含左炔诺孕酮IUD的使用与CINIⅡ风险上升有关，但与CINⅢ+风险增加无明显相关性；而含铜IUD与CINIⅡ、CINⅢ+的风险增加均无相关性。Loopik等[32]关于702 037例患者使用OC与IUD对CINⅢ+或更高级别宫颈病变风险的比较研究显示：二者均与CINⅢ+风险增加相关，然而使用IUD相对于使用OC的患者，发展成CINⅢ+和宫颈癌的风险更低。Spotnitz等[33]研究显示相对于使用LNG-IUD的患者，使用含铜IUD患宫颈高级别病变的风险会更低，这可能与含铜IUD释放铜离子，增加子宫和输卵管液中的前列腺素水平引起无菌性炎症反应相关，相反LNG-IUD通过减少前列腺素的产生而抑制宫颈免疫。而左炔诺孕酮的这种抗炎作用能够抑制HPV感染的清除，其中孕激素可以通过改变人抗病毒因子-B、促炎症趋化因子、细胞因子来改变HPV的易感性[34]，但仍存在争议。

3 IUD与宫颈癌的研究

Castellsagué等[35]的研究纳入了不同国家关于宫颈癌的10项病例-对照研究及16项HPV感染流行病学研究中的2万余名女性，结果表明，放置IUD可分别降低44%的宫颈鳞癌及54%的腺癌或腺鳞癌的发病率。研究者认为，尽管放置IUD不能防止HPV感染，但有可能影响HPV感染至发生宫颈癌的疾病进展过程。Scott等[36]的研究表明在持续HPV感染的情况下，细胞因子水平升高表明，免疫介质的募集对于清除病毒是必需的，但是Fernandes等[37]的研究却得出相反的结论，在HPV感染环境中的慢性炎症促进了高风险的癌前病变的发展。

Cortessis等[38]对来自全球超过1.2万女性进行的16项分析研究的系统回顾与Meta分析发现，使用IUD的女性患宫颈癌的发病率比没有使用IUD的女性低1/3。女性在决定避孕方式的同时，在癌症控制方面也得到一些帮助，但该研究并未阐明宫颈癌的风险下降的原因。如果能够阐明人体在放置IUD后会产生局部免疫反应，便可以开始研究IUD是否能够在临床试验中清除持续的HPV感染，使得IUD可能成为对抗宫颈癌发病率正在世界范围内上升的一个重要手段。当然上述研究是在接种HPV疫苗前完成的，所以这些发现与30岁以上且没有接种疫苗的女性息息相关，尤其是发展中国家女性进入到这个年龄段的数量正在增加，而30～60岁这个年龄段患宫颈癌的风险最高，即使宫颈癌的发病率稳定，但是患病女性的数量仍在继续增加。IUD可以作为对抗这种趋势的工具，对于宫颈癌发病率很高且宫颈癌筛查欠缺和HPV疫苗不足的国家来说非常重要。

IUD可能会改变HPV感染的自然史，避免宫颈癌前病变以及宫颈癌的发展，但IUD对HPV感染的自然史和宫颈癌发生、发展具体是怎样的影响仍知之甚少。

4 总结与展望

IUD作为一种避孕效果良好、安全、使用简便、经济、可逆的长效避孕方法，在当今世界被广泛使用。然而IUD的使用是否影响宫颈癌前病变及宫颈癌的进展，或者说其影响的关键环节尚不清楚，值得探究。已知的研究表明，IUD的使用与高危型别HPV的感染和清除并无明显关系，且近期使用IUD反而与CINⅡ+发病率增加相关，但对CINⅢ+风险增加无关，不同节育器类型表现出不同效应。大型、多中心临床研究表明，IUD的使用一定程度上降低了宫颈癌的发病率。真正的宫颈癌前病变是组织学上的改变，包括CINⅡ和CINⅢ，既然IUD的使用与HR-HPV的感染和清除并无明显关系，那么IUD对于宫颈癌的保护作用是否体现在与CINⅡ/Ⅲ级进展的关系中，需要更多样本尤其是CINⅡ/Ⅲ级患者，更长的IUD使用时间及随访时间来评估IUD对导致宫颈癌的发病机制事件链中精确环节的影响。另外，不同类型避孕装置，尤其是激素类IUD对宫颈癌前病变或宫颈癌的影响仍是亟待解决的热点问题。