抽动障碍中枢神经递质失衡发病机制的研究进展

贾润梅 图 雅 王育民

1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古呼和浩特 010000；2.内蒙古自治区妇幼保健院儿内科，内蒙古呼和浩特 010000

抽动障碍（tic disorders，TD）是起病于儿童或青少年时期的一种以不自主、重复、突发、无节律性的一个或多个部位运动抽动和（或）发声抽动为主的神经精神障碍性疾病[1]。现国内外多数学者更认可DSM-5的诊断标准[2]，根据病程长短和临床特点分成3种类型，短暂性TD、慢性TD和Tourette综合征（Tourette syndrome，TS）。TD的起病年龄为2～21岁，好发年龄5～10岁，10～12岁最严重，男女之比为3～5∶1[3]，少数患儿至青春期可自行缓解，有的患儿可延续至成人[4]。TD患儿可伴有不同程度认知缺陷，智力发展不均衡，易伴发多种共患病，常影响患儿生长发育和心理健康。其发病与遗传、中枢神经递质失衡、感染、免疫、心理及社会因素、微量元素异常等密切相关。近年来，我国TD的发病率呈上升趋势[5]，充分认识TD的发病机制，及时预防和控制抽动的发生非常关键，本文就该病在中枢神经递质失衡方面的研究进展进行综述。

1 神经递质概述

神经递质主要在神经元中合成，而后储存于突出前囊泡内，引起信息从突触前传递至突触后，作用于效应细胞上的受体使其发生特异性功能改变的一类活性物质。它是机体主要的调节途径之一，对人的行为、情绪、心理活动和运动能力的调节都有着至关重要的作用。神经递质分为四类，即单胺类、氨基酸类、肽类、其他类。单胺类神经递质是最先被发现的一类，是大脑重要的神经传递物质，包括多巴胺（dopamine，DA）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、肾上腺素（adrenaline，E）、5-羟色胺（5-hydroxy tryptrmine，5-HT）。近年来越来越多的文献报道，脑内单胺类神经递质水平影响着许多神经精神疾病的发生[6]。

2 单胺类神经递质与抽动障碍的关系研究

单胺类神经递质的神经元轴突投影可涉及到每个脑区[7]，对情绪、情感、应激行为等生理活动产生重要影响，对神经系统有广泛的调节作用。近年来TD患儿发病与单胺递质失衡的报道居多，根据目前研究结果，考虑TD发病与DA、NE及5-HT水平紊乱相关。

2.1 DA

DA 80%分布作用于黑质-纹状体束，少数分布于中脑-大脑皮质、中脑-边缘叶，对躯体生理功能及精神和情绪活动具有明显调节作用。TD患者DA功能异常学说[8]最早诞生在20世纪60年代。目前更倾向于中枢神经系统DA能神经元活动过度及多巴胺受体（DAR）的超敏学说，也有少数学者认是DA释放减少出现神经元功能的减退，导致抽动的发生，因此DA在TD发病中具体参与机制仍有待深入研究。

2.1.1 DA受体的超敏学说 目前已有较多临床双盲实验证实DAR抑制剂氟哌啶醇治疗TD的确切疗效[9]。其机制是突触后DAR超敏状态抑制了DA的释放，在使用氟哌啶醇阻断DAR后削弱其敏感性，使突触后神经元兴奋，增加DA的释放。卫利等[10]通过对破坏实验动物的DA系统，使DAR出现病理性超敏状态，动物则出现抽动症状，继而使用DAR抑制剂后抽动症状缓解。Cheon等[11]研究采用光子发射断层扫描检测9例TD儿童和8例正常儿童的DAR密度，结果TD患儿基底节DAR密度明显增高，同时受体区的DA含量也增高。但部分学者研究不支持该观点，目前DA受体超敏学说揭示TD发病机制仍有不足。

2.1.2 中枢神经系统DA能神经元活动过度 国外学者研究表明TD对患者尸检发现纹状体区DA含量增高，同时在病理学的研究中发现壳核的突触前及尾状核的DA含量增高。Tamara等[12]应用核磁共振发现TD患者与正常儿童相比左顶叶、左侧丘脑额叶内侧DA的活动增强，静脉注入左旋多巴后上述部位DA活动可恢复正常。多巴胺转运体（DAT）可将DA从细胞外转运到突触前神经元胞质内，中断DAR信息传递，由此使突出间隙中DA维持稳态，进而维持DA神经系统功能稳定[13]。国内学者白晓红等[14]对抽动障碍模型小鼠脑内DA系统的研究发现，服用药物文静汤后降低脑内DA含量，增加DAT对DA的转运，使DA能神经元功能亢进受到抑制，改善实验小鼠的抽动症状。上述研究从病理学和实验研究角度阐述了抽动障碍患儿存在中枢神经系统DA能神经元活动过度的改变，可能导致了抽动症状的发生。

2.1.3 神经元功能的减退 部分学者报道，DA释放减少神经元功能减退可能与TD的发病有关。国内学者胡莲清等[15]研究了38例TD患者血清DA含量并与22例正常儿童进行比较，发现TD患者血清DA较正常患儿浓度低，差异具有显著性，这与Segawa[16]研究一致，使用DA激动剂培高利特治疗TD有效缓解抽动症状，由此推测TD患儿可能存在DA水平低下的情况。姚阳等[17]建立小鼠模型测定纹状体内DA和HVA含量，实验组与健康对照组纹状体DA， HVA含量降低。还有研究发现存在神经元功能减退，但该结论并未得到大量明确可靠的验证，其差异可能源于不同实验患儿临床病理变化不同，纳入的实验对象个体存在外周或中枢递质的差异，该假说对于全面揭示TD发病机制仍待进一步完善。

2.2 NE

NE不仅参与人体学习、记忆、情绪调控，还与睡眠-觉醒循环、注意力调节有关，参与维持中枢递质之间的动态平衡，调节正常的运动能力，NE浓度过高会引起躁狂症，过低则会出现抑郁症，目前临床实验与动物实验表明NE含量异常与TD发生相关。

2.2.1 中枢NE能系统功能亢进 有研究认为TD与中枢NE能系统功能亢进有关，肖光华等[18]发现TD患者血清NE含量高于正常对照组。有研究[19]发现，TD患儿在应激下抽动症状会加重，同时检测到患儿脑脊液中NE代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（MHPG）水平增高，但在使用降低中枢NE能治疗药物，可以改善抽动症状，支持NE能系统功能亢进这一说法。亦有部分研究存在分歧，有文献研究显示TD患儿和正常儿童脑脊液中MHPG的水平无明显差异，但Bornstein等[20]研究发现24h尿NE与血浆HAV有关，但与血浆MHPG无关。还有学者研究发现，TD病例前额皮质区存在NEα2受体数目异常增多，使用α2受体激动剂可乐定作用于蓝斑核，抑制NE系统的活动，从而减少NE的释放，减轻抽动症状，Egolf等[21]研究也支持该说法。

2.2.2 外周NE含量减少 有研究学者认为TD患儿存在外周NE含量减少，与上述结论相反。张骠等[22]对抽动模型大鼠外周血浆NE含量进行检测，结果发现抽动模型组外周血中NE含量降低，认为抽动的发生与NE在外周含量减少相关，推测其中枢和外周NE含量的差异可能是由于中枢能亢进反馈性抑制交感肾上腺系统，使外周释NE放减少，兴奋性降低。以上研究得出结论，TD患者血清NE含量增多或减少可能存在个体差异，或源于研究方法及TD患儿在应用药物治疗后效果欠佳所致。

2.3 5-HT

5-HT是从中缝核发出，广泛投射到脑内的各个区域，如大脑皮质、纹状体、黑质和海马等。5-HT其在脑内的代谢直接影响或关系到人体的精神及行为性活动。

目前认为TD发病与5-HT降低存在相关性[23]，5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）是5-HT的代谢产物，国内有报道TD患者脑脊液中5-HIAA明显降低，且5-HIAA的浓度含量与抽动的严重程度呈相关。国外学者Dustin等[24]通过尸检发现，TD患者基底节区确实存在5-HT含量的低水平。也有学者认为TD发病5-HT含量增加有关[25]，推测可能是5-HT的异常增多， 引起系统功能紊乱，导致抽动发生。亦有学者认为5-HT含量的低水平导致抽动，少数人认为外周血中5-HT并不参与中枢神经精神效应，因而与TD的发病无直接关联[26]。综上所述，5-HT含量的增多或减少与TD发病的关系仍存在较多分歧，有待于进一步大样本的研究。

3 氨基酸类神经递质与抽动障碍的关系研究

氨基酸与儿童正常代谢及脑的营养、发育、成熟都有着密切关系。氨基酸根据其结构可分为兴奋性氨基酸（EAA）：谷氨酸（GLU）、天冬氨酸（ASP）等；抑制性氨基酸：γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（GLY）等。近年来有学者认为这些发育异常受EAA神经递质影响，EAA的过度活化可导致神经元的损害，从而发生抽动症状。

TD的发病可能与EAA过度及抑制性氨基酸不足有关。有研究表明[27]，TD患儿大脑抑制性氨基酸GABA浓度降低，降低程度与抽动症状严重程度相关。TD患儿GABA-GLY-谷氨酰胺循环代谢变化的异常进一步证实了其存在皮质下兴奋性和抑制性氨基酸失衡[28]。有影像学研究证实，TD的发作主要源于将运动和感觉系统结合起来的皮质-纹状体-丘脑-皮质通路异常激活[29]，这种情况可能是由于GABA缺乏，GABA致细胞功能减低，会引起谷氨酸能皮质兴奋，导致异常行为产生，导致抽搐动作发生。于文静等[30]发现TS患儿在治疗前血清GLU水平较健康组明显增高且GABA含量减少，进一步发现GLU升高水平与TS患儿的抽动程度呈正相关。国外学者Draper等[31]应用GABA受体激动剂治疗TS患儿，抽动症状明显好转，说明了TD的发病可能与氨基酸水平异常相关。

4 肽类神经递质与抽动障碍的关系研究

肽类神经递质参与突触的传递，不同的神经肽调节机体不同的生理活动。β-内阿片肽作为调节性神经介质参与运动的控制，与DA系统和5-HT共同参与机体神经系统的平衡调节，因此TD患儿可能存在阿片肽的异常改变，导致TD的发生。国内学者[32]对TD患儿脑脊液β-内啡肽的变化进行统计学分析，结果脑电图异常组脑脊液中β-内啡肽含量显著高于脑电图正常组，由此推测TD患儿的发病可能与阿片肽的含量增多相关。Wattum等[33]测定发现TD患者脑脊液中强啡肽和β-内啡肽含量与正常对照组无明显差异，认为β-内阿片肽与TD发病无明显关联，因此肽类神经递质与TD的关系尚无明确结论，相关报道较少，需要进一步临床及病理实验证实。

5 其他神经生化改变与抽动障碍的关系

性激素与中枢神经系统的早期生长、发育和发育成熟后繁殖起重要的调节作用。李静[34]对TS患儿的血清性激素进行检测，发现患儿睾酮水平高于正常儿童，催乳素水平较正常儿童下降。患儿发生抽动症状与性激素水平紊乱也有很大关系，翁东博[35]报道多发性抽动症血清睾酮水平高于对照组，雌二醇降低，这些结论表明TD可能与患儿体内雄激素水平紊乱有关。

6 小结

综上所述，TD患儿中枢神经递质失衡的发病机制是DA、NE、5-HT、氨基酸、性激素等多种神经递质共同作用的结果。随着学者们对神经递质失衡与TD发病关系的关注，现已从临床研究、动物实验、病理以及尸检等多方面开展病因及发病机制的探究，但现有研究结果存在着差异，仍缺少相关大样本前瞻性研究，亦由于发病的复杂性，个体间存在差异，研究报道无法统一。且临床医师对TD的理解认识仍不足，因此充分认识TD发生中枢神经递质的具体机制，从根本上解决其治疗问题非常必要。