外周P物质参与糖尿病足创面愈合及中药干预研究进展

2020-01-10李云平

中国中西医结合外科杂志 2020年6期

刘鹏，徐阳，李云平

糖尿病作为一种慢性糖代谢障碍性疾病，自我国建国以来的多次流调结果显示该病发病率呈逐步增加趋势，2013年我国成人糖尿病患病率已达10.4%[1]。糖尿病足溃疡是导致糖尿病患者致残乃至死亡的重要原因，针对糖尿病足的防治仍是现阶段待解决的重要难题[2-3]。近些年越来越多的研究已经表明，一种由外周感觉神经所释放的神经肽—P物质在创面愈合的过程中发挥了重要作用，且中医药干预对P物质的调节表现出了一定的作用，本文现就P物质参与糖尿病足溃疡创面愈合机制及中医药干预进行综述。

1 P物质参与创面修复

1.1 介导炎症人皮肤中的P物质主要来源于感觉神经纤维末梢，在受到各种刺激（物理、化学、生物性）时，可逆向释放进入局部组织中。神经激肽-1受体（neurokinin-1 recepter，NK-1R）作为与P物质亲和力最高的受体，介导了P物质的多种生物学效应[4]。最近一项关于NK-1R拮抗剂的II期临床研究显示P物质和NK-1R参与了瘙痒病过程中的信号传导[5]。通过P物质/NK-1R信号通路介导的多种免疫细胞产生炎症作用，在伤口愈合以及角膜上皮内稳态等生理病理过程中发挥了重要作用[6]。除了NK受体家族外，也有报道显示P物质也能够激活Mas相关的G蛋白偶联受体进而介导瘙痒以及背根神经节的激活[7]。对背部开放性创口的Wistar大鼠的研究显示，局部P物质处理同样可增加早期白细胞浸润、成纤维细胞增殖、血管生成、胶原沉积和再上皮化[8]。

1.2 促进多种生长因子表达高糖环境下培养的人皮肤成纤维细胞能够被神经肽P物质诱导分泌单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)，在这个过程中随着P物质的作用时间延长呈现核因子κB抑制蛋白α（inhibitor of NF-κBα，IκBα）的表达减少，而 p-IκBα的表达增加的状态，因而研究者推测P物质促进人皮肤成纤维细胞分泌MCP-1的作用机制可能与核因子κB(NF-κB)信号通路激活有关[9]。在对皮肤组织特异性干细胞（epidermal stem cell, ESC）的体外研究中发现，P物质均可促进ESC上调β-catenin的表达，进而影响ESC的分化方向，在应用外源性P物质的情况下，则主要通过诱导ESC自分泌P物质增加，并上调CK1ε完成这一调控过程[10]。P物质在对大鼠肉芽组织成纤维细胞（fibroblast，FB）干预研究显示，在促进其增殖的同时还表现出明显表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）表达上升，且呈明显的剂量依赖特性，而应用上述两种细胞因子抗体后可部分拮抗成纤维细胞的增殖，这提示P物质诱导EGF和bFGF 的表达可能是其促进FB增殖的重要机制之一，这一过程中NF-κB主要参与了bFGF的调节[11]。

1.3 促进细胞增殖 P物质通过与受体结合作用于骨骼和相关组织，从而调节骨代谢、软骨代谢和骨折愈合。骨和软骨细胞能够表达其受体，促进增殖、分化、凋亡、基质合成等[12]。P物质/NK-1R结构同样广泛分布于整个心血管系统中，作为血管舒张和血浆外渗等生理过程的分子基础，此外P物质/NK-1R结构能够增强内皮细胞的增殖和迁移能力，这整个过程由一氧化氮介导，同时可能参与了成熟血管床的维持[13]。对正常皮肤创伤模型大鼠创面给予外源性P物质干预不仅能使表皮干细胞大量募集于创缘及肉芽组织，同时能促进表皮细胞增殖进而加速创面愈合[14]。

2 糖尿病足溃疡与P物质

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer, DFU）是继发于糖尿病周围血管病变和（或）周围神经病变基础上的感染性慢性溃疡，在临床上以感染难控及创面难愈为主要特点。在糖尿病状态下的创面呈早期炎症反应低下，增殖期细胞有丝分裂减弱，局部生长因子的表达及利用失常等表现，加之反复感染最终形成慢性难愈溃疡[15-16]。神经因素通过其分泌的神经肽，如P物质等介质影响着创面愈合的全过程。由糖尿病所导致的周围神经损伤早期典型改变是皮下小神经末梢密度的下降[17]，这区别于一般疾病早期周围神经改变，而皮下小神经末梢的缺失又会进一步导致了P物质的产生减少。即使不合并周围神经病变的糖尿病患者在出现DFU后，溃疡附近的皮肤神经纤维也会减少，进而导致P物质等神经源性因子含量水平下降，降低病变局部的炎症细胞浸润[18]。STZ诱导的糖尿病大鼠模型发病后4～6周，其皮肤中P物质阳性神经明显减少、皮肤中P物质含量下降、细胞增殖活性减弱；糖尿病大鼠皮肤伤口肉芽组织中P物质含量、P物质阳性细胞数减少；同时糖尿病大鼠创伤后，NK-1R阳性细胞染色减弱[19]。在临床水平上同样发现DFU患者边缘皮肤中P物质表达量减少[20]，这可能是导致糖尿病患者创面炎症反应异常及创面修复细胞增殖功能受损，从而引起创面修复受损的原因之一。糖尿病伴周围神经病变的患者皮肤中NEP的作用增强，引起皮肤中P物质缺乏，同样导致糖尿病患者伤口愈合延迟[21]。高糖环境下的人真皮成纤维细胞迁移能力同样受损，给予外源P物质干预能改善受损成纤维细胞的迁移能力并延缓其衰老，在此过程中Rac1，Rho相关激酶(Rho-associated kinase，ROCK)和Src活性是P物质发挥作用所必需的[22]。由此可见在糖尿病状态下的创面难愈，存在与局部P物质缺乏的密切相关性。

3 中药与P物质

3.1 内服中药对P物质的调节目前国内中医药领域对P物质的研究趋于热门，大量文献报道显示出中药对多种病理状态下的P物质具有明显的调节作用，如过敏性疾患、皮肤疾患以及神经病理性疼痛等。

皮肤中P物质的水平异常能够诱发多种皮肤疾患，P物质不仅能通过促进角质细胞的增殖，激活肥大细胞脱颗粒并释放炎性物质，以及调节白细胞的趋化性等过程参与局部炎症反应。在一项对186例结节性痒疹（湿毒瘀结证）患者的临床随机对照研究中显示，应用中药散结汤联合基础治疗能够明显降低患者血清P物质水平，并改善其心理及生活质量[23]。常为伟等[24]对90例肛周瘙痒患者治疗进行回顾性分析，结果显示苦参汤加减方熏洗能够明显降低皮肤瘙痒指数积分并且降低外周血P物质的含量，以此推测苦参汤加减方熏洗治疗肛周瘙痒症的机制可能与降低外周血P物质含量有关。刘正容等[25]通过动物实验发现空瓶刺激可加重咪喹莫特诱导的银屑病小鼠皮损，应用清肝凉血解毒方（紫草、赤芍、生地、丹皮、金银花、白花蛇舌草等）干预后，模型小鼠皮损情况明显改善，并可降低炎症因子和神经肽P物质的表达，其团队的进一步研究证实，金银花的提取成分之一——绿原酸能够降低银屑病样模型小鼠皮损组织中NK-1R和P物质蛋白的表达，并减少CD3+T淋巴细胞浸润程度，同时对模型小鼠的焦虑行为学有显著的改善[26]。

P物质作为神经源性疼痛介质，介导多种神经病理性疼痛的发生。张芳等[27]通过一项纳入180例三叉神经痛患者样本的前瞻性随机对照临床研究发现，相较于口服卡马西平片治疗采用中药熄风通络止痛汤能更好地降低三叉神经痛状态下血浆中P物质和β-内啡肽水平，并有效缓解患者的疼痛状态，改善睡眠。

3.2 外用中药调节创面P物质对于促进创面愈合的研究尚少，且主要集中于外用药物的局部干预作用。张宪发等[28]发现在糖尿病创面愈合过程中给予龙血竭外用，可以通过促进创面P物质的表达促进创面愈合。王永灵等[29]观察紫归长皮软膏对大鼠难愈性创面P物质分泌的促进作用，发现紫归长皮软膏能增加创面内P物质的表达，且对创面内的神经再生有一定的调节作用。黄清怡等[30]观察玉红膏对大鼠皮肤创面愈合修复过程中神经肽P物质和神经再生的影响，结果表明玉红膏能促进皮肤创面愈合增生期P物质的分泌和促进神经纤维的再生。上述研究显示出了外用中药可通过调节创面P物质含量达到促愈的目的。