双抗对照单抗血小板聚集治疗下肢动脉硬化闭塞症效果的Meta分析

王继雪，赵 钢，于文慧，杨稀瑞，高 原，张美君

动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis obliterans,ASO)主要是由于动脉粥样硬化造成的动脉内膜增厚、狭窄甚至闭塞，导致无法向病变肢体供应血液，引起下肢间歇性跛行、疼痛、严重出现溃疡、坏死等慢性进展性疾病，ASO常为全身性动脉硬化血管病变在下肢动脉的具体表现[1]。其发病率与年龄的增长呈正相关，国外相关文献报道[2]，70岁以上人群ASO患病率达到15%～33.8%，而且发病率呈现逐年上升的趋势。药物可以帮助约20%的下肢ASO患者免于手术治疗[3-4]；抗血小板聚集药物是治疗急、慢性动脉疾病的主要方法，涉及冠状动脉和周围动脉疾病[5]。阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、沙格雷酯均为指南推荐的主要血小板抑制剂，可有效缓解下肢缺血引起的静息痛，促进溃疡愈合及辅助救肢等。本Meta分析从循证医学的角度全面系统的评价双抗血小板聚集药物对照单抗治疗下肢ASO的临床效果。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究对象：明确诊断为下肢ASO患者。干预措施：双抗血小板聚集药物(阿司匹林100 mg，1次/d，口服；西洛他唑100 mg，2次/d，口服；盐酸沙格雷酯100 mg, 3次/d，口服；氯吡格雷75 mg, 1次/d, 口服)，或在常规治疗基础上给予双抗血小板聚集药物；对照措施：单抗血小板聚集药物治疗（阿司匹林100 mg，1次/d，口服；西洛他唑100 mg，2次/d，口服；氯吡格雷75 mg,1次/d, 口服）。研究类型：随机对照试验。结局指标：临床疗效、踝肱指数(Ankle brachial index, ABI)、不良反应。

1.2 排除标准 文献综述评论、系统评价、Meta分析及动物实验研究等，其他部位血管的动脉粥样硬化疾病，无法获取有效数据的文献研究，研究内容不吻合，干预措施或对照措施与纳入标准不一致的文献。

1.3 检索策略 检索1950年1月1日—2019年7月4日发布和未公布的下肢ASO随机对照试验。检索语言为英文和汉语。英文检索数据 库：PubMed、Embase、Cocchrane Library，使用主题词分别“Arteriosclerosis”、“lower extremities”、“aspirin”、“Cilostazol”、“sarpogrelate”、“clopidogrel”,自由词分别“Arterioscleroses”、”Extremities，Lower”、“Lower Extremities”、“Lower Limb”、“Limb, Lower”、“Limbs, Lower”、“Lower Limbs”、“Membrum inferius”、“Extremity, Lower”、“Acetylsalicylic Acid”、“Acid, Acetylsalicylic”、“2-(Acetyloxy)benzoic Acid”、“Acylpyrin”、“Aloxiprimum”、“Colfarit”、“Dispril”、“Easprin”、“Ecotrin”、“Endosprin”、“Magnecyl”、“Micristin”、“Polopirin”、“Polopiryna”、“Solprin”、“Solupsan”、“Zorprin”、“Acetysal”、“OPC 13013”、“OPC-13013”、“Pletal”、“MCI 9042”、“MCI-9042”、“SC 25989C”、“SC 25990C”、“SR 25989”、“Clopidogrel-Mepha”、“Clopidogrel Mepha”、“Clopidogrel Sandoz”、”Iscover”、”Clopidogrel Napadisilate”、“Clopidogrel Hydrochloride”、“PCR 4099”、“PCR-4099”、“Clopidogrel Besylate”、“Clopidogrel, (+)(S)-isomer”、“Clopidogrel Besilate”、“Plavix”、“Clopidogrel Bisulfate”。中文文献检索数据库：CNKI、Wanfang、CBM、VIP，以“下肢动脉粥样硬化”为中文主题词，自由词为“下肢动脉粥样硬化”、“下肢动脉硬化”、“下肢粥样动脉硬化”、“下肢动脉硬化闭塞症”、“间歇性跛行”、“周围动脉疾病”，干预措施检索词为“阿司匹林”、“西洛他唑”、“沙格雷酯”、“氯吡格雷”。

1.4 资料提取 两位评价者(王继雪、杨稀瑞)对文献进行管理，删除重复文献，完成文章初筛。由第三人(于文慧)详细阅读不确定的文献，讨论、评判是否纳入。由另2名研究员(高原、张美君)进行数据提取，提取的信息包括第一作者的姓名、发表年份、基线分析、疗效标准、结局指标、样本量、干预和对照措施、疗程、随访、不良反应。

1.5 质量评价 采用Cochrane协作网提供的RCTs偏倚风险评估工具对文献的质量评价和资料提取进行评估。选择偏倚、执行风险评估工具主要内容有偏倚、检测偏倚、失访偏倚、报告偏倚和其他6个条目，每个条目的评价结果依次分为“高风险”、“低风险”和“不清楚”3个不同分级。

1.6 统计分析 采用Revman5.3软件进行分析，二分类变量采用比值比(Odds ratio, OR)，连续型变量采用均数差(Standard mean difference, SMD)，统计数据均选用随机效应模型，两者的效应量均用95%可信区间(CI)表示。采用I2检验分析研究的异质性，以I2＞50%表示具有显著的异质性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 共检索到536篇文献，按照纳入、排除标准筛选剔除后，最终纳入5篇文献，共419例下肢ASO患者，其中治疗组212例，对照组197例，具体文献检索流程见图1。

图1 文献纳入流程图

2.2 文献基本特征 纳入的5篇[6-10]文献的样本量15～55例，均来自中国的研究，疗程1～6个月，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评估 4项进行了组间基线比较[6-7，9-10]；1项进行了基本资料分析[8]；2项研究报告了具体的随机方法[7，10]；1项为非随机的临床双盲对照研究[6]；2项研究仅描述随机但未明确具体随机分组方法[8-9]；5项研究均未提及分配隐藏实施，详见表2。

表2 研究质量评估

2.4 结局指标

2.4.1 临床总有效率 共4项研究报道了临床疗效[7-10]，包括224例下肢ASO患者，Meta分析结果表明双抗血小板聚集药物治疗总有效率明显优于单抗[OR＝3.62(1.85,7.11), I2=0%,P＜0.01]，详见图2。

图2 双抗对比单抗治疗下肢动脉硬化闭塞症临床疗效森林图

2.4.2 ABI指数 共4项研究比较了治疗后的ABI指数[6，8-10]，包括 312例下肢 ASO 患者，Meta分析结果表明双抗血小板聚集治疗能够明显提高患者的ABI指数，优于单抗血小板聚集药物[SMD＝0.44(0.22,0.67), I2=0%,P＜0.01]，见图3。

2.5 不良反应 任师颜等[6]研究结果显示两组均未见出血等药物不良反应。王月碧等[8]报道安步乐克的不良反应主要是胃肠道反应，对症处理后可缓解。周白丽等[9]研究报道氯吡格雷联合西洛他唑致使出血反应1例；胃肠道不良反应(腹痛、腹泻、恶心)2例；神经反应(眩晕、头痛)2例；粒细胞或血小板减少1例，单抗西洛他唑出现出血反应、胃肠道反应、神经反应各1例。杨小军等[10]未报道药物不良反应。

3 讨论

图3 双抗对比单抗对下肢动脉硬化闭塞症ABI指数影响的森林图

随着周围动脉疾病发病机制及研究的不断深入，下肢ASO的治疗在整个周围动脉系统疾病预防和控制中的作用逐渐受到临床医师的重视，由于下肢外周动脉疾病(Peripheral arterial disease，PAD)的负担越来越大，需要在保证临床获益的同时，尽量降低治疗成本缓解患者的经济压力[12]。笔者在检索过程中发现国外已有一篇[13]关于阿司匹林单药与其他抗血小板聚集治疗方案对PAD疗效的系统评价，该研究结果显示双联抗血小板聚集治疗似乎有助于预防PAD血运重建后的血栓形成，DAPT定义为阿司匹林加上血小板p2y12受体阻滞剂，优先使用氯吡格雷。同年，为了使评论更准确，一篇[14]有关“阿司匹林单药治疗与其他抗血小板聚集治疗方案在PAD中的疗效的系统评价”在期刊上发表，他们提出一些与作者不同的观点。目前为止，本研究是第一篇运用双抗血小板聚集药物对照单抗治疗下肢ASO的系统评价。通过查找国内外大量文献，限于符合纳入标准的现有临床报道的数量和质量水平，仅5篇文献符合要求纳入本次研究。

本Meta分析结果显示，双重抗血小板聚集药物改善下肢缺血的有效率优于单抗血小板聚集治疗。相关研究报道[15]，在减少PAD患者的主要心血管不良事件及主要肢体不良事件方面，双重抗血小板聚集治疗优于单抗血小板聚集治疗，与本次的研究结果一致。ABI指数已被证明是一个有用的诊断测试，可识别占全部PAD患者50%以上的无症状患者。可以用于评估下肢ASO程度，相关文献根据ABI指数治疗前后对比判定疗效也具有重要的参考价值。在检索过程中，笔者发现目前临床上使用的抗血小板聚集类药物种类繁多，因此笔者通过对药物种类进行亚组分析比较，进一步明确具体双抗及单抗药物治疗下肢ASO的临床疗效。亚组分析结果发现盐酸沙格雷酯联合阿司匹林组优于其他对比组[SMD＝0.55(0.18,0.92),I2=55%,P＜0.05]，临床评价指标较为客观，且具有较好异质性。此外，在下肢ASO治疗的过程中，无论选择双抗或单抗治疗各别文献均有不良反应报道。遗憾的是，在所包括的研究中没有一致的出血报告及严重心血管恶性事件，无法进行比较分析。

阿司匹林和盐酸沙格雷酯通过各自的药物机制抑制血小板聚集。阿司匹林可通过抑制血小板环氧化酶达到抑制血小板功能，阻断血栓素A2的合成。对于无相关禁忌的PAD患者，阿司匹林目前仍是应用最广泛的抗血小板聚集药物。相关研究表明[16]，约40%的下肢ASO患者会合并出现冠状动脉方面的病变，同时下肢ASO患者患有心脑血管疾病的人群高于正常人，且具有更高的死亡率[17]。由于下肢ASO患者主要死于重要脏器的相关缺血性意外，因此，抗血小板聚集具有重要意义[18]。盐酸沙格雷酯是一种5-HT2受体阻滞剂，可选择性与血管平滑肌和血小板上的5-羟色胺受体2A结合，抑制血小板凝聚和血管收缩，起到抗血栓、改善微循环以减轻下肢疼痛冷感等诸多症状[19]。相关研究表明，盐酸沙格雷酯作用于侧支血循环障碍模型中，临床应用其可使慢性动脉闭塞症患者的透皮性组织氧分压及皮肤表面温度升高，阿司匹林与沙格雷酯的机制互补，因此两种药物联合治疗可能具有协同增效作用。

综上所述，双抗血小板聚集治疗下肢ASO的疗效及安全性较好，优于单抗治疗，且未见严重不良反应。但由于纳入的部分研究在方法学上存在缺陷，譬如（1）由于原始文献质量较低、样本量不足、干预措施不统一，仍需谨慎看待本Meta分析结果，并希望能通过更多的高质量、客观科学的多中心大样本临床试验来验证本法的疗效；（2）本Meta分析研究，缺少外文文献支持，希望临床工作者能够合理地参照指南，合理运用循证医学的方法进行研究与临床工作；（3）纳入文献中均未检出相关阴性结果，如何合理安全地联合使用抗血小板聚集药物治疗周围动脉疾病，是我们进行更深入的研究方向。